Молекулярные механизмы действия растительных адаптогенов

Алексеева Э. А., Шантанова Л. Н. Молекулярные механизмы действия растительных адаптогенов // Вестник Бурятского государственного университета. Медицина и фармация. 2021. № 2. С. 16‒22.

Адаптогены растительного происхождения эмпирически применяются в традиционных медицинских системах для укрепления физического и психического здоровья, улучшения защитных механизмов организма и увеличения продолжительности жизни [12]. Для понимания многовалентной фармакологической активности адаптогенов особый интерес представляют исследования молекулярных механизмов действия. Обнаружены молекулярные мишени, моду- ляция которых может отсрочить развитие стресс-ассоциированных заболеваний, включая возрастные нейродегенерации, сердечно-сосудистую патологию, метаболический синдром и др. [2; 4; 8; 9]. Одним из механизмов стресспро-тективного действия адаптогенов является активация синтеза молекулярных шаперонов (белков теплового шока) Hsp70 и др. [7]. Белок р53 синтезируется в организме в ответ на повреждение ДНК и другие изменения клеточной структуры. Он запускает процесс аутофагии, мембраноопосредованное «самопоеда-ние» клетки, способствует очищению клетки от поврежденных органелл и других белковых субстанций [1]. В связи с этим необходимо выяснить роль белков Hsp и Р-53 в реализации механизма действия растительных адаптогенов.

Целью проведенного исследования явилось определение роли белков Hsp70 и р53 в реализации адаптогенного действия растительных адаптогенов на моделях острого и хронического эмоционального стресса.

Таблица 1

Влияние растительных средств на выраженность признаков «триады Селье» при остром эмоциональном стрессе (М±m)

Как следует из таблицы 2, курсовое введение кардекаима интактным животным не оказывает влияния на уровень Hsp70 в тимусе, в то же время введение кардекаима на фоне стресса повышает его содержание на 56% по сравнению с данными контрольной группы. На фоне курсового введения астрагала перепончатого интактным животным уровень Hsp70 в тимусе повысился на 45% (р<0,05), еще более значительное повышение уровня Hsp70 в 2,6 раза по сравнению с контролем обнаружилось при введении испытуемого средства стрессированным животным. У опытных групп, получавших испытуемые средства, содержание Hsp-70 в лейкоцитах после теплового шока снизилось почти в 3 раза по сравнению с данными крыс в контроле. Таким образом, экспериментально установлены различия в отношении индукции Hsp-70 под влиянием кардекаима in vivo и in vitro (табл. 2).

Таблица 2

Влияние кардекаима и ЭСАП на базальный уровень Hsp70 в тимусе и индуцированный тепловым шоком синтез Hsp70 в лейкоцитах на модели острого эмоционального стресса; ОДЕ, (М±SD)

Выявлено, что хроническое стрессорное воздействие в виде иммобилизацион-ного стресса (4-часовое подвешивание за шейную складку в течение 10 дней) вызывает у мышей контрольной группы достоверное снижение на 36% уровня мРНК р53 в красном костном мозге животных (Р=0,0047) по сравнению с аналогичными данными интактных мышей.

Превентивное курсовое введение тетрафитона нормализует данный показатель, о чем свидетельствует повышение уровня мРНК р53 на 50% по сравнению с данными в контрольной группе животных. Достоверных отличий в уровне мРНК р53 на фоне введения астрагала не обнаружено (рис. 1). Таким образом установлено, что профилактическое курсовое введение кардекаима 100 мг/кг на фоне 10-дневного 4-часового иммобилизационного стресса вызывает активацию экспрессии гена р53 в красном костном мозге животных.

Рис. 1. Влияние кардекаима и астрагала перепончатого на уровень мРНК р53 на модели хронического стресса

Эмоциональный стресс вызывает реверберацию возбуждения в эмоциогенных лимбико-ретикулярных структурах головного мозга, оказывающих непрерывное нисходящее нервное и гуморальное влияние на периферические органы-мишени посредством взаимодействия с рецепторами клеток, особенно метаботропных, активирующих внутриклеточные сигнальные каскады и факторы транскрипции, которые индуцируют экспрессию протективных белков [10]. Под действием стресса происходит перегрузка системы протеостаза неправильно свернутыми белками, что приводит к гибели клеток и повреждению органов и преждевременному старению [9]. Нами обнаружено, что профилактическое курсовое введение разработанных растительных экстрактов кардекаима и астрагала перепончатого стрессированным животным достоверно повышает уровень молекулярных шаперонов Hsp70 в тимусе. Hsp70, как известно, способен ограничивать повреждения за счет ренатурации белков, поврежденных в результате стресса, дезагрегации аномальных белковых молекул, предотвращая, по-видимому, развитие инволюции тимуса и других внутренних органов [11; 12]. Причем если комплексное средство «Карде-каим» показало мягкое индуцирующее действие, введение астрагала стрессированным животным вызвало индукцию Hsp70 в 2,6 раза. Интересно, что в лейкоцитах стрессированных животных, подвергнутых тепловому шоку в условиях in vitro, обнаружена многократная индукция белка Hsp70, причем на фоне введения испытуемых средств индуцибельность значительно снижается, практически до уровня показателя интактных животных. Мы предполагаем, что активация экспрессии белков Hsp-70 в клетках является молекулярно-клеточным механизмом стресспротективного действия указанных фитоадаптогенов, это обусловлено наличием в их составе фенольных соединений и летучих терпеноидов. Так, в экстракте астрагала перепончатого присутствуют флавоноиды: изофлавоны — кали- козин, каликозин-7-О-глюкозид и формононетин, а в составе фенольных соединений кардекаима установлено наличие представителей групп фенилпропаноидов, флавоноидов и арилгептаноидов. На модели хронического эмоционального стресса установлено, что профилактическое курсовое введение кардекаима вызывает активацию экспрессии белка р53 в красном костном мозге животных, который также участвует в утилизации поврежденных белков, способствует очищению клетки от поврежденных органелл и других белковых субстанций, обеспечивая тем самым выживание здоровых клеток [1]. Поскольку известно, что снижение способности индуцировать Hsp70 в нейронах и нейроглии, в скелетной и сердечной мышцах связано со старением, ингибирование экспрессии Hsp70 обнаружено при болезни Альцгеймера и приводит к накоплению бляшек агрегированного амилоидного пептида, а также возрастное снижение экспрессии Hsp70 в печени обусловливает снижение детоксицирующей функции печени у пожилых людей [2–4, 8–10]. Наличие выявленной нами активности кардекаима и астрагала перепончатого позволяет рекомендовать испытуемые фитоэкстракты для профилактики негативных последствий стресса, в первую очередь у пожилых пациентов (анти-эйдж-терапия).