Мутации NRAS, KRAS, BRAF при раке желудка: комплексный анализ российских и международных данных

Автор: Джикия Е.Л., Райлян А.А., Довгань Ф.Н., Боженко В.К.

Журнал: Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России @vestnik-rncrr

Рубрика: Обзор

Статья в выпуске: 4 т.25, 2025 года.

Бесплатный доступ

Мутации генов семейства RAS/RAF, включая KRAS, NRAS и BRAF, играют важную роль в развитии злокачественных новообразований различной этиологии. При раке желудка эти мутации встречаются гораздо реже, но все же имеют важное клиническое значение. Мутации KRAS приводят к ухудшению прогноза, сниженной эффективности анти-EGFR терапии и требуют использования иммунотерапии в MSI-положительных (MSI+) случаях. Мутации BRAF характеризуются агрессивным течением заболевания, однако обладают уязвимостью к таргетной терапии. Анализ российских исследований показал, что частота мутаций KRAS среди граждан Российской Федерации существенно не отличается от международного уровня, достигая 7,5–9%. При этом мутации NRAS и BRAF встречаются крайне редко. Особое внимание уделяется подтипу MSI+. Среди российских пациентов только у 19% выявляются мутации KRAS, что существенно меньше по сравнению с мировой статистикой. На сегодняшний день наблюдается серьезная нехватка статистических данных об особенностях мутационного профиля рака желудка среди жителей Российской Федерации. Масштабное и углубленное изучение данной темы позволит существенно увеличить эффективность терапии и привнести большой вклад в развитие клинической онкологии. Стандартизация методов молекулярной диагностики и внедрение комплексного молекулярного тестирования необходимы для повышения эффективности персонализированной терапии и улучшения исходов заболевания.

Еще

Рак желудка, молекулярная генетика, онкогенетика, мутации, NRAS, KRAS, BRAF

Короткий адрес: https://sciup.org/149150001

IDR: 149150001 | DOI: 10.24412/1999-7264-2025-4-117-129

Текст научной статьи Мутации NRAS, KRAS, BRAF при раке желудка: комплексный анализ российских и международных данных

Stomach Cancer Rates by Country 2025

Снижение (Некардиальный)

Причины: Снижение Н. pylori, Лучшее хранение пищи

Динамика Заболеваемости

Инактивация супрессорных генов р53, CDH1 hMLHI, RAR-ЬеГаидр,___________________

Активация онкогенов EGFR (HER1), HER2 (ERBB2), K-sam (FGFR2), VEGF, KRAS, MET,

Н. pylori: Связь слабая Риски ,

\ Связь: Ожирение, ГОРБ, АС пищевода

Анатомия / Этиология

Главный

Доп, Риски (диета/образ жизни)

Распространённость: 50% населения

Риски: < 5% у инфицированных

Алкоголь / Курение

'Мясо, Соления, Гриль, Мало фруктов

Локализация: Пищеводножелудочный переход (кардия)

Гистологический тип: Кишечный

Молекулярные маркеры: Анеуплоидия, амплификация генов тирозинкиназ, мутации ТР53

Хромосомнонестабильный РЖ (49,8%)

Клинические маркеры: (нет данных) у

РЖ, ассоциированный с вирусом Эпштейна-Барр (8,8%)

Гистопогический тип: Лкбой

L Молекулярные маркеры

Гилерметилирование

CDKN2A/p16INK4A, гипфэкспрессия

PD-L1 и PD-L2, мугацииР1КЗСА

_; (80%), AR ID1A (55%), редкие ТР53

Клинические маркеры: ’-аще у мужчин (81%)

Клинические маркеры: Ранний аозраст манифестации (59 лет)

Локализация: Любая

Гистологический тип: Диффузный

Молекулярные маркеры: Частые мутации в CDH1, RHOA, химерные гены CLDN18/ARHGAP, гиперэкспрессия генов клеточной адгезии и подвижности

РЖ, ассоциированный с микросателлитной нестабильностью (21,7%)

Локализация: Любая

[ Гистопогический тип: Килечный

Молекулярные маркеры:

Микросателлигная нестабильность, мутации ТР53, KRAS, FIK3A, ARID1A, . гиперметилирование М Н1

Клинические маркеры: Поздний возраст (72 пода), чаще у женщин ущ ____

В 2015 году Азиатская группа по исследованию рака (ACRG) предложила альтернативную классификацию, опирающуюся на полногеномное секвенирование, профилирование экспрессии генов, анализ числа копий и таргетное секвенирование [12]. Эта модель выделяет четыре молекулярных подтипа: MSI, подтип с эпителиальномезенхимальным переходом (MSS/EMT), MSS с мутацией TP53 (MSS/ TP53 +) и MSS с диким типом TP53 (MSS/ TP53 ) (Рис. 4).

Локализация: Любая

Гистологический тип: Любой

Молекулярные маркеры: Стабильные микросателлитные повторы, Нет экспрессии ТР53, частью мутации в ТР53

Клинические маркеры:

Промежуточный прогноз

РЖ с микросателлитной нестабильностью (MSI)

РЖс MSS и инактивированным ТР53

Локализация: Любая

I Гистологический тип: Кишечный

Молекулярные маркеры:

i Микросателлигная нестабильность. Гипермутированный фенотип. Частые мутации в ТР53, KRAS, PIK3A и ARID 1А

Клинические маркеры: Благоприятный прогноз Низкая частота развития рецидивов Лучшие показатели общей , выживаемости

Гистопогический тип: Любой

Молекулярные маркеры: Стабильные микросателлитные повторы. Активная экспрессия ТР53. Высокий процент опухолей с положительным ВЭБ-статусом

РЖ с MSS и фенотипом эпителиально-мезенхимального перехода (15%)

Клинические маркеры:

Промежуточный прогноз

Локализация; Любая

Гистопогический тип: Диффузн ый

I Молекулярные маркеры: Стабильные

I микросателлитные повторы.

I Гипомутированный фенотип.

. Гиперэкслрессия генов эпителиальномезенхимального перехода

Клинические маркеры: Плохой прогноз. Ранний возраст манифестации. Высокая частота развития рецидивов

Частоты, паттерны ко-мутаций, прогностические эффекты и возможности таргетной терапии различаются в зависимости от типа опухоли и этнической принадлежности пациентов [14,15,18].

Частоты мутаций в российской популяции

Анализ российских исследований выявил, что мутации KRAS встречаются с частотой 7,5-9% [7,8]. Мутации NRAS крайне редки (<1%), а мутации BRAF встречаются с еще более низкой частотой (~0,8%), при этом мутация BRAF V600E отсутствует, что согласуется с международными данными [25,28-33] (Табл. 2).

Табл. 2. Спектр мутаций в генах KRAS, NRAS и BRAF по данным российских и международных исследований

		Россия (Данишевич, 2023)			Россия (Спирина, 2024)	Великобритания (van Grieken, 2013)		Япония (van Grieken, 2013)		Сингапур (van Grieken, 2013)
	Всего пациентов			159	21		278		230		204
	Найдено мутаций			10			15		10		3
		p.G12D	3	30%		5	33%	6	60%	1	33%
	KRAS 12	p.G12V	2	20%	9%	4	27%	0	0%	0	0%
05	KRAS 12	p.G12C	0	0%		1	7%	0	0%	1	33%
		p.G12A	1	10%		2	13%	0	0%	0	0%
	KRAS 13	p.G13C	0	0%		1	7%	0	0%	0	0%
	KRAS 13	p.G13D	3	30%		1	7%	4	40%	1	33%
	KRAS 61	Q61H	1	10%		1	7%	0	0%	0	0%
aq <4 ^ к V600E			0	0%		0	0%	1	10%	0	0%
Самая распространенная				p.G12D			p.G12D	^p	.G12D		-
	мутация			p.G12D			p.G12D	^p

существенно возрастает при рассмотрении в сочетании с другими генетическими изменениями [8]. Важно оценивать не только наличие мутаций KRAS , но и их корреляцию с такими мутациями, как TP53, PIK3CA, PTEN и HER2 , а также с уровнем экспрессии таких иммунных маркеров, как PD-L1. Корреляция мутаций KRAS с мутациями TP53 , выявленная в исследовании, связана с изменением микросреды опухоли и влиянием на иммунный ответ. Мутации в этих генах способствуют формированию агрессивного фенотипа опухоли с повышенной экспрессией PD-L1, что способствует уклонению от действия иммунной системы. Такой иммунный профиль указывает на потенциал использования иммунных ингибиторов PD-1/PD-L1 в терапии, особенно у пациентов с мутациями KRAS .

Кроме того, мутации KRAS в сочетании с изменениями в PIK3CA и PTEN влияют на активацию сигнальных путей PI3K/AKT/mTOR, что также отражается на ответе опухоли на таргетную терапию. В совокупности с экспрессией PD-L1 эти мутации образуют комплексный молекулярный фон, который определяет чувствительность к различным видам лечения, включая стандартную химиотерапию FLOT и новые иммунотерапевтические подходы.

Заключение

Для определения точной частоты и клинической значимости данных мутаций требуется проведение дополнительных исследований с применением секвенирования нового поколения (NGS) на обширных когортных выборках российских пациентов.

В перспективе необходимо внедрение стандартизированных методов выявления мутаций, расширение проспективных клинических исследований и разработка персонализированных лечебных подходов с использованием новых таргетных препаратов.

Вклад авторов. Джикия Е.Л.: формирование базы литературных источников, написание текста рукописи; Райлян А.А.: подбор литературных источников, написание разделов статьи; Довгань Ф.Н.: анализ и корректировка рукописи; Боженко В.К.: разработка концепции статьи, анализ и интерпретация литературных данных, корректировка рукописи.

Финансирование. Исследования выполнены при поддержке Министерства здравоохранения Российской Федерации, тематика государственного задания № 1023021500033-4-3.2.21;3.1.5 «Проведение II фазы клинических исследований лекарственного средства на основе ингибитора Ras-ГТФазы (К26К) для лечения пациентов с перитонеальным канцероматозом при опухолях желудочно-кишечного тракта».

Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Данное обзорное исследование было основано на опубликованных работах и поэтому не требовало одобрения этического комитета.