NT-proBNP – как биомаркер ранней диагностики хронической сердечной недостаточности у пациентов сахарным диабетом 2 типа

Во всём мире актуальность изучения проблем сахарного диабета 2 типа (СД2) связана с его постоянно нарастающей распространённостью. За последние 20 лет количество больных СД 2 типа в мире увеличилось в 6 раз. По данным IDF в 2021 году, было зарегистрировано 537 млн. случаев СД. В Узбекистане, по данным региональных эндокринологических диспансеров и филиалов Центра Эндокринологии, за 2020 год было зарегистрировано 277 926 пациентов с СД. Необходимо подчеркнуть, что истинное число больных СД превышает зарегистрированное в десятки раз, за последние 18 лет количество больных СД по обращаемости в республике увеличилось в 2,4 раза [1,2].

Многочисленными исследованиями доказано, что СД 2 типа с его макро- и/или микрососудистыми осложнениями создаёт серьёзные предпосылки и риски развития сердечно-сосудистых событий - инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности (ХСН), инсульта, почечной недостаточности и снижает выживаемость пациентов [3,4]. Высокая частота сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2 типа является одной из важнейших социальных проблем мирового здравоохранения. Так, по данным статистики если финансовые траты на лечение СД 2 и его осложнений в США в 2017 г. составили 327 млрд, долларов, то 71% из них был направлен на лечение осложнений, связанных с атеросклерозом [5,6].

Наряду с этим, была установлена высокая распространённость ассоциированного течения СД 2 типа и ХСН. При этом, установлено, что у больных СД 2 типа распространённость манифестированной ХСН в 2,5 раза выше, чем в общей популяции [7]. В целом, распространённость СД 2 типа у больных ХСН наблюдается от 12 до 40% [8].

При диагностике ХСН уже более 20 лет в качестве биомаркеров используются различные натрийуретические гормоны, которые вошли в ряд клинических рекомендаций. Исследователи различают предсердный (ПНП), мозговой (МНП или МНУП) и N-концевой предшественник мозгового (N-проМНП), сосудистый (ЦНП) и дендроаспидный (ДНП) натрийуретические гормоны [9,10]. При этом, для своевременной диагностики ХСН обычно применяются МНП и N концевого мозгового натрийуретического пептида NT-proBNP, которые считаются наиболее проверенными и достоверными маркерами.

Несмотря на это, остаются противоречивыми результаты исследований, посвящённых использованию НУП в целях диагностики бессимптомной дисфункции ЛЖ и начальных стадий ХСН.

Цель исследования — оценить ценность использования определения уровня NT-proBNP для ранней диагностики ХСН у пациентов СД 2-го типа.

Материалы и методы исследования: Нами за период 2018-2022 гг в качестве объекта исследования были определены и отобраны 185 больных по материалам их обращаемости в лечебно-профилактические учреждения Андижана от 30 лет и старше.

В таблице 1 представлено распределение больных по полу и возрасту.

Таблица 1 Распределение больных по полу и возрасту.

Возрастные периоды	Число мужчин	Число женщин
18-44 (молодой возраст)	8 (4,4%)	1 (0,5%)
45-59 ( средний возраст)	35(18,9%)	32(17,3%)
60-74 (пожилой возраст)	48 (25,9%)	61(33,0%)
Всего: n = 185	91 (49,2%)	94(50,8%)

Все пациенты, включённые в проспективное исследование, были распределены на 3 группы:

1группа – это пациенты с СД 2 типа +ХСН – 65 больных,

• 2    группа – это пациенты с СД 2 типа без ХСН – 60 больных,

• 3    группа – это пациенты с ХСН без СД 2 типа – 60 больных

Критерии включения: сахарный диабет 2 типа с ХСН, мужчины и женщины.

Критерии исключения: беременные женщины, дети и молодые люди с СД 1 типа, больные с патологией сердечно-сосудистой системы до установления диагноза СД 2 типа, аутоиммунный тиреоидит (гипотиреоз).

Скрининг ХСН, алгоритм обследования, постановка диагноза заболевания ХСН и лечение выполнялись на основании Клинических Рекомендаций ХСН, Россия, 2016 г. [35]. В данных рекомендациях мы пользовались классификацией ХСН, согласно которой различают ХСН по фракции выброса ЛЖ, ХСН по стадиям, по функциональному классу.

У всех больных были выполнены биохимические исследования, которые включали в себя определение уровня глюкозы, гликолизированного гемоглобина, АЛТ, АСТ, билирубина, общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП), креатинин, мочевина, общий белок, ПТИ и коагулограмма, которые проводились на автоанализаторе «Mindray». Гормональные исследования выполняли на иммуноферментном автоанализаторе фирмы Mindray (Китай). Исследования проводили стандартными наборами тест-систем: инсулин - ООО «ХЕМА», NTproBNP - ЗАО «Вектор-Бест».

Математическая обработка всех полученных в ходе исследования результатов выполнялась методами вариационной статистики. Комплексные данные представлены как среднее значение и ошибка среднего (М±m). Для оценки достоверности количественных показателей, имеющих непрерывные значения, использован t -критерий Стьюдента. Для оценки достоверности количественных показателей применялся непараметрический критерий Манна-Уитни. Обработка материала проводилась с помощью статистической программы «Биостат», а также с применением программы Microsoft Excell 2016.

Результаты исследования и обсуждение: Нами был выполнен анализ клинических данных в группах исследования. В таблице 2. дана клиническая характеристика пациентов группы СД2+ХСН.

Таблица 2.

Клиническая характеристика пациентов группы СД2+ХСН (n=65)

Клиническая картина	Абс.	%
Средняя длительность СД, лет	6,8±0,2
Средняя длительность ХСН, лет	2,6±0,2
Постинфарктный кардиосклероз	15	23,1
Коронарное шунтирование	3	4,6
Перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака	2	3,1
ИБС	23	35
Артериальная гипертония	44	67,7
ХБП2	14	21,5
ХБП3А	39	60,0
ХБП 3Б	12	18,5

Как видно из таблицы 2., у больных СД 2+ХСН в 40 случаях (61,5%) имелись макроваскулярные осложнения, такие как постинфарктный кардиосклероз, перенесённое острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака, ИБС. Также в данной группе больных отмечалось ухудшение функции почек: доля больных с ХБП 3 стадии существенно превышала долю этих осложнений в группе больных изолированным СД 2 типа.

Таблица 3.

Показатели лабораторных и инструментальных методов исследования пациентов СД2+ХСН

Показатель	M+m
	СД2+ХСН	СД2
Средний возраст	61,5±0,8	58,6 ±1,2
ИМТ, кг/м2	29,8±0,5	29,5±0,6
САД, ммртст	147,5±2,6	131,7±1,9
ДАД, ммртст	90,3±1,1	84,5±1,0
ФВ%	49,8±1,7	-
СКФ мл/мин/1,73м2	53,1±1,2	58,6±1,7
ПТИ	95,6±1,0	99,6±0,5
Фибриноген	3380,0±99,5	3350,4±95,2
Общий холестерин, ммоль/л	4,9±0,1	4,8±0,1
Триглицериды, ммоль/л	1,27±0,1	1,4±0,3
ХС ЛНП, ммоль/л	2,20± 0,2	3,1± 1,0
ХС ЛВП, ммоль/л	1,05±0,1	1,09± 1,1
HbA1c, % сред.	8,6±0,3	8,0±0,3
HbA1c, % (8.5<)	33 (50,8%)	28 (46,7%)

Сравнительный анализ лабораторных показателей больных СД 2 типа +ХСН и изолированным СД 2 типа показал, что в первой группе отмечаются повышенные показатели артериального давления, фибриногена, общего холестерина и гликированного гемоглобина. Необходимо отметить, что различия между группами были несущественные. Средний возраст больных первой группы был больше, нежели второй группы, доля больных с уровнем HbA1c более 8,5% ба также больше у больных СД 2+ХСН (50,8%) в сравнении с больными только СД 2 типа (46,7%) (таблица 3.2). Все эти факторы оказывают усугубляющее влияние на течение СД 2 типа, ассоциированного с ХСН.

Для каждой изученной группы были вычислены усреднённые показатели NT-proBNP.

Рис. 1. Показатели NT proBNP в изученных гpуппaх.

Пpимечaние: здесь и далее * - дoстoвеpнoсть paзличий, где p<0,05-0,001.

Как видно из рисунка 1., вo всеx гpуппax сpедние знaчения NTproBNP были дoстoвеpнo выше, pефеpенсныx знaчений. В 1 и 3 гpуппax сpедние знaчения NTproBNP были дoстoвеpнo выше, пo сpaвнению с пoкaзaтелями гpуппы пaциентoв с СД 2 типa без XСН (P<0,001). Нaибoлее высoкие уpoвни NTproBNP были выявлены у бoльныx СД 2 типa +XСН, тaк пoкaзaтель NTproBNP в гpуппе бoльныx СД+XСН был дoстoвеpнo выше пoкaзaтелей гpуппы бoльныx СД 2 типa без XСН в 3,4 paзa, и в 1,3 paзa пo сpaвнению с пoкaзaтелями гpуппы пaциентoв с XСН без СД 2 типa, пoкaзaтели в гpуппе XСН без СД2 были в 2,7 paзa выше пaциентoв с СД2 (p<0,001 и p<0,05).

Уровень NTproBNP у больных различался, также были различны и доли больных в изученных группах с показателями выше референсного значения – 125 пг/мл. Наибольшая доля больных с высокого показателя NTproBNP отмечена в группе пациентов с ХСН – 95,0%, несколько меньше – 90,8% выявлено в группе больных СД2 в сочетании с ХСН, и наименьшее количество, а именно 51,7%, было в группе больных только СД2 типа. Полученные данные подтверждают, что NTproBNP является как диагностическим, так и прогностическим маркером наличия/развития ХСН.

Рис. 4.2. Доля больных с уровнем NT-proBNP более 125 пг/мл в изученных группах.

Анализируя показатели NTproBNP в группе больных СД 2 типа +ХСН было отмечено, что средний показатель у женщин был статистически недостоверно выше, чем у мужчин – 665,3±60,8 пг/мл и 575,8±78,1 пг/мл, соответственно (p>0,05). Аналогичная закономерность отмечается и в группе больных СД 2 типа – не достоверное преобладание показателя у женщин относительно мужчин: 207,2±13,7 пг/мл и 161,5±12,6 пг/мл соответственно (p>0,05). Тогда как в группе больных ХСН показатель NTproBNP у женщин был недостоверно меньше, нежели у мужчин: 488±55,2 и 516,4±44,7, соответственно (p>0,05). Можно предположить, что данный результат связан с величиной ФВ ЛЖ, которая в группе мужчин, страдающих ХСН, была ниже, чем у женщин: 42,9±2,4 и 49,8±2,8, соответственно, но статистически не достоверно (p>0,05).

Результаты данного анализа совпадают с выводами других авторов, что пол пациентов не влияет на уровень NTproBNP.

Известно, что с увеличением возраста показатели NTproBNP, в том числе и референсные, увеличиваются. Этим можно объяснить значительные доли больных с показателями NTproBNP выше референсных в изученных группах, средний возраст в которых колеблется в пределах 58,6-61,5 лет.

С целью доказательства значимости определения NTproBNP в диагностике ХСН у больных СД2 типа мы провели сравнительный анализ в группах больных СД2 и СД2 в сочетании с ХСН. Анализ показал, что в группе больных СД 2 типа в сочетании с ХСН у 59 (90,8%) больных показатели NTproBNP были выше нормы, тогда как у больных только СД 2 типа – таких было 51,7%. Рассчёт показателя относительного шанса (OR) выявил, что повышение данного биомаркера увеличивает риск развития ХСН у больных СД 2 типа в 9,2 раза (χ2=23.7; р<0,001; OR =9,2; 95%CI:3,45-24,53).

Высокий показатель чувствительности - 90,8% указывает на соответствующую вероятность повышения NTproBNP с развитием риска ХСН у больных СД 2 типа.

Таблица 4.1.

Диагностическая значимость проб NTproBNP в развитии ХСН у больных СД 2 типа.

Уровень NT-pro BNP	Больные СД 2-го типа ( n = 60)		Больные СД 2го типа + ХСН ( n = 65)		OR (95% ДИ)	Специфичн ость, %	Чувствите ль- ность, %	2 χ	p
	абс	%	абс	%
Выше нормы	31	51,7	59	90,8	9,2 (3,4524,53)	48,3	90,8	23,7	< 0,001
Нормальны й	29	48,3	6	9,2

Примечание: здесь и в табл. 4.3 OR – относительный шанс; 95% ДИ – 95% доверительный интервал.

Выводы: выявлено, что показатели NTproBNP у больных СД2 типа без ХСН были выше референсных значений, что позволяет применять его в качестве биомаркера ранней диагностики скрытого течения ХСН у больных сахарным диабетом 2 типа.