Опыт применения генно-инженерных биологических препаратов в лечении болезни Крона

Спасова Т. Е. Опыт применения генно-инженерных биологических препаратов в лечении болезни Крона // Вестник Бурятского государственного университета. Медицина и фармация. 2024. № 1. С. 47‒52.

В настоящее время заболеваемость болезнью Крона (БК) растет во всем мире. Особенностью этой патологии является то, что она поражает преимущественно молодых людей и характеризуется высокой частотой развития осложнений и связанных с ними оперативных вмешательств. Патоморфологическим субстратом болезни является развитие трансмурального гранулематозного воспаления в любом отделе желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в результате врожденных или приобретенных дефектов иммунитета. Под влияние действия этиологических факторов, таких как курение, дефицит пищевых волокон в рационе, кишечные инфекции, нарушение микробной флоры ЖКТ, возникает патологическая активация Th1- и Th17-клеток, патологическая экспрессия провоспалительных цитокинов, среди них наиболее значимые TNF-α, IL-12 и IL-23, молекул клеточной адгезии. В результате этого возникает хроническое рецидивирующее воспаление гранулематозного типа с развитием язв в любом отделе ЖКТ [1, 2].

Проблемы ведения больных БК заключаются в сложности диагностики заболевания на ранних стадиях, так как клинические проявления в начале неспецифичны. В дебюте отмечаются такие симптомы, как боль в животе, хроническая диарея (более 6 недель), в большинстве случаев без примеси крови, лихорадка.

Даже при развитии более специфичных для БК симптомов кишечной непроходимости, пальпируемого инфильтрата или перианальных осложнений заболевание не всегда вовремя диагностируется [2].

Затрудняет диагностику развитие внекишечных проявлений (ВКП) (встречаются в 20–40% случаев заболевания), которые сопровождают тяжелые формы болезни [2].

Основной целью лечения болезни Крона являются индукция и поддержание клинической и эндоскопической ремиссии без ГКС. Такая стратегия позволяет предупредить развитие осложнений и оперативные вмешательства [1, 2]. Наилучшим образом это удается достичь в раннюю стадию заболевания, под которой понимают наличие активного заболевания с дебютом не более 18 месяцев без осложнений у пациентов, не получающих соответствующую терапию [1, 10]. Поэтому подбор патогенетического лечения надо начинать с первых дней болезни.

Согласно клиническим рекомендациям, доказанной эффективностью для индукции ремиссии при БК обладают системные и топические ГКС, иммуносупрессоры, ГИБП. Для поддержания ремиссии эффективны иммунодепрессанты (азатиоприн, меркаптопурин, метотрексат), ГИБП.

При выборе болезньмодифицирующей терапии в самом начале заболевания необходимо определять факторы неблагоприятного прогноза, такие как начало заболевания до 40 лет или в детском возрасте, наличие перинальных поражений, поражение верхних отделов ЖКТ, протяженность процесса более 100 см, терапия глюкокортикостероидами (ГКС), структурирующий и пенетрирующий фенотипы, сопутствующие аутоиммунные заболевания [1, 5, 7, 9].

При наличии этих факторов, а также при тяжелом или среднетяжелом течении с формированием стероидозависимости или стероидорезистентности, наличии пе-рианальных осложнений, состоянии после оперативных вмешательств, наличии внекишечных проявлений надо рассматривать терапию ГИБП уже на ранней стадии. Даже при удалении всех пораженных сегментов кишечника патогенетическую терапию следует начинать не позднее двух недель после оперативного вмешательства [7, 10, 11, 12].

В настоящее время для лечения БК применяются такие ГИБП, как антитела к фактору некроза опухоли-альфа (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, цертоли-зумаб пэгол, голимумаб), моноклональные антитела к рецепторам интерлейкинов (тоцилизумаб, устекинумаб, анакинра, нетакимаб, секукинумаб, иксекизумаб), ан-тиВ-клеточные моноклональные антитела (ритуксимаб, белимумаб (бенлиста), блокатор КО-стимуляции Т-лимфоцитов (абатацепт), ингибитор янус-киназ (то-фацитиниб, упадацитиниб).

Клинический случай. Больная Б., 19 лет, студентка, с детства (с трехлетнего возраста) часто страдала болями в животе, неоднократно выставлялся диагноз функционального нарушения кишечника. Комплексно не обследована.

В ноябре 2022 г. появились выраженные боли в правой подвздошной области, лихорадка до 38,5o, жидкий стул до 5 раз в день, общая слабость. Экстренно госпитализирована в хирургическое отделение областной клинической больницы, где поставлен диагноз аппендицита и проведена аппендэктомия.

В течение трех месяцев после операции продолжались гнойные отделяемые из послеоперационного шва, лихорадка. При повторной госпитализации в феврале 2023 г. в хирургический стационар проведены санация и ревизия брюшной полости. Выписана на амбулаторное наблюдение, однако послеоперационный шов продолжал нагнаиваться. Снова госпитализирована в хирургическое отделение, во время стационарного лечения проведены четыре повторные ревизии брюшной полости, правосторонняя гемиколэктомия с резекцией терминального отдела подвздошной кишки. При макроскопическом исследовании резецированных участков кишки выявлены множественные афты, сочетающиеся с продольными глубокими щелевидными язвами, многочисленные абсцессы. При гистологическом исследовании операционного материала обнаружены выраженная воспалительная клеточная инфильтрация с большим количеством макрофагов, щелевидные язвы со скоплением макрофагов в краях язвы, трансмуральные скопления лимфоцитов. Эти данные позволили поставить диагноз: болезнь Крона.

Проведена терапия преднизолоном 90 мг в/в в течение 7 дней с переводом на пероральный прием 30 мг, антибактериальная, инфузионная терапия. На фоне лечения отмечалась стойкая положительная динамика, выписана с улучшением, направлена на консультацию гастроэнтеролога.

На приеме у гастроэнтеролога предъявляла жалобы на общую слабость, вздутие живота. На момент осмотра продолжала принимать преднизолон в дозе 30 мг в день. Данные физикального осмотра: рост 170, вес 42 кг, ИМТ=14,5 кг/м2. Отмечалась бледность кожи, видимых слизистых высыпаний не было. Температура тела 36,4. Периферических отеков не отмечалось. Дыхание и сердечные тоны без отклонений от нормы. ЧСС 85, АД 102/75. Язык чистый. Живот обычной формы. На передней брюшной стенке имелись множественные послеоперационные рубцы вторичного натяжения. При пальпации живот мягкий, безболезненный. Инфильтратов и уплотнений не было. Аускультация кишечника активная. Печень и селезенка не увеличены. Симптомы раздражения брюшины отрицательные. Стул 3‒4 раза в день, тип 4‒5 по бристольской шкале без видимых патологических примесей. Мочеиспускание безболезненное.

Результаты исследований. В общем анализе крови отмечалась гипохромная анемия 2-й степени, тромбоцитоз, умеренный лейкоцитоз, ускорение СОЭ до 42 мм/ч. В биохимическом анализе крови выявлены гипоальбуминемия, (содержание альбумина снижено до 20 г/л). Показатели функции почек и печени в норме. Отмечалось снижение ферритина (12 мкг/л). Содержание кальция и натрия, фолиевой кислоты и витамина В 12 были в норме. Отмечалось повышение содержания С-реактивного белка (до 48 мг/л). В копрограмме выявлено большое количество йодофильной флоры, непереваренной клетчатки. Было увеличение значения фекального кальпротектина (до 325 мкг/г). Общий анализ мочи без патологических изменений. ЭКГ в норме. ФГДС — эритематозная гастропатия. Заключение УЗИ органов брюшной полости: реактивные изменения поджелудочной железы, перегиб желчного пузыря в шейке. МРТ органов брюшной полости: состояние после оперативного лечения, инфильтрат в области операции. ИФА кала на токсины А и В Cl.dificille отрицательный.

На основании данных субъективной, объективной картины, анамнеза, результатов исследований поставлен клинический диагноз: болезнь Крона, L3, пенетри-рующая форма, хроническое течение, тяжелой степени, умеренная активность (индекс активности Беста 180), осложненная инфильтратом и абсцессом брюшной полости, состояние после частичной резекции терминального отдела подвздошной кишки и правосторонней гемиколэктомии.

Данный пример демонстрирует несвоевременную диагностику БК. Так, в исследовании ESCAре наблюдались большие средние сроки первичной диагностики: при язвенном колите (ЯК) — 1,4 года (16,8 месяца), при болезни Крона — 3,7 года (44,5 месяца). Иногда диагностика затягивалась до 420 месяцев при ЯК и 480 месяцев при БК. Задержка верификации диагноза неизменно приводит к прогрессированию патологического процесса, соответственно растет потребность в госпитализациях и операциях. Также результаты исследования показали, что при БК чаще развивается быстропрогрессирующее течение (до 70% случаев) и отмечается большая частота осложнений в первые 5 лет заболевания (у ¼ пациентов в течение 5 лет после установления диагноза возникала потребность в хирургическом лечении) [1, 4, 8, 9].

Для того чтобы определить, какой ГИБП целесообразен в конкретном случае, рекомендуется учесть следующие факторы: во-первых, особенности течения заболевания — фенотип, течение, тяжесть обострения, наличие сопутствующих аутоиммунных и других заболеваний, в том числе инфекционных, во-вторых, особенности самого ГИБП, а именно: быстрота наступления и ожидаемая устойчивость терапевтического эффекта, удобство введения (например, подкожное или внутримышечное введение), в-третьих, возраст и род деятельности пациента (молодой возраст, учащиеся или работающие люди) [1].

Учитывая наличие показаний к началу терапии ГИБП у данной пациентки, была начата иммунобиологическая терапия и выбран препарат устекинумаб, так как он вводится внутримышечно, демонстрирует в исследованиях высокие эффективность и выживаемость эффекта, низкую иммуногенность [3, 6, 13].

Больной Б. назначены устекинумаб 260 мг внутривенно капельно (инициация), азатиоприн 50 мг 1 т 2 раза, витамин Д3 5 000 МЕ 1 раз постоянно, мальтофер 100 мг 2 раза в день, фолиевая кислота 5 мг 1 раз в день. Через три недели наблюдалась положительная динамика: отсутствовали жалобы, увеличился ИМТ до 17,3 кг/м2 увеличился гемоглобин до 115 г/л, снижение концентрации С-реактивного белка составило РБ 5 мг/л. Продолжена терапия устекинумабом (45 мг 1 раз в 12 недель) и азатиоприном.

Через два месяца отмечалось снижение фекального кальпротектина (до 15 мкг/г) проведена контрольная колоноскопия, при которой патология на осмотренных участках не обнаружена. Результаты МРТ органов брюшной полости: состояние после правосторонней гемиколэктомии. Инфильтратов нет. Рекомендовано лечение препаратом устекинумаб продолжить в дозе 45 мг 1 раз в 12 недель в сочетании с азатиоприном 50 мг в день.

Заключение

При ведении пациентов с БК необходимо уже в дебюте заболевания определять факторы неблагоприятного течения заболевания и показания к назначению ГИБП. При наличии показаний выбор ГИБП проводится индивидуально в зависимости от возраста, фенотипа, активности, осложнений, наличия сопутствующей патологии. При правильно подобранной схеме лечения наблюдается достижение клинической и эндоскопической ремиссии согласно стратегии «лечение до достижения цели». Это способствует уменьшению числа осложнений и оперативных вмешательств.