Особенности диагностики и лечения ВИЧ-ассоциированных неходжкинских лимфом

Агафонова Ольга Вячеславовна, заместитель главного врача по медицинской части

Данилова Олеся Евгеньевна, кандидат медицинских наук, заведующая вторым гематологическим отделением клиники     госпитальной     терапии.     E-mail:

Вехова Екатерина Васильевна, кандидат медицинских наук, врач-инфекционист

заболевания, ассоциированные с иммунодефицитом» [1, 24]. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) значительно повышает риск развития хронических лимфопролиферативных заболеваний как неходжкинских лимфом (НХЛ), так и лимфомы Ходжкина (ЛХ). Эпидемиологические исследования показали, что для ВИЧ-инфицированных пациентов характерно 60-200-кратное повышение заболеваемости НХЛ.

Таблица 1. Относительный риск различных лимфом у ВИЧ-инфицированных больных по сравнению с неинфицированными ВИЧ (Goedert, 2000; с изменениями)

Вид лимфом	Риск
неходжкинские лимфомы, все	165
неходжкинские лимфомы высокой степени злокачественности	348
иммуноблоастная НХЛ	652
лимфома Беркина	261
неклассифицированные	580
первичная лимфома ЦНС	> 10000
неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности	14
плазмоцитома	5
лимфогранулематоз    (болезнь Ходжкина)	8

Увеличение числа больных НХЛ среди ВИЧ-инфицированных составляет 5,6% в год по сравнению с 0,015% в общей популяции [6]. Риск НХЛ или первичной лимфомы центральной нервной системы (ЦНС) у ВИЧ-инфицированных лиц тесно связан с уровнем CD4. В одном из исследований [7] установлено, что частота НХЛ повысилась с 15,6 до 253,8 на 10 тыс. человеко-лет, а первичная лимфома ЦНС от 2 до 93,9 на 10 тыс. человеко-лет у пациентов с числом лимфоцитов CD4 >350 клеток/мкл по сравнению с пациентами с <50 клеток/мкл CD4 соответственно [1, 3, 10]. При ВИЧ-инфекции чаще всего встречаются диффузная B-крупноклеточ-ная лимфома (40-60%), лимфома Беркитта (30-40%), MALT- лимфомы (1-4%) [1, 3].

Диагностика лимфом у ВИЧ-инфицированных в России вызывает большие трудности, которые связаны как с поздним обращением пациента, так и с длительным периодом до проведении биопсии. По данным Ермак Т.Н., прижизненная диагностика лимфом в структуре вторичных заболеваний составила всего 0,5% (ФНЦМБСПИД, Суздаль, 19-22 апреля 2010 г).

Патогенез ВИЧ-ассоциированных лимфом. Возникновению ВИЧ-ассоциированной лимфомы могут способствовать сложное взаимодействие ряда факторов, таких как хроническая стимуляция антигеном, ко-инфекция онкогенных вирусов, генетические аномалии и нарушения регуляции цитокинов [22]. Хроническая антигенная стимуляция, которая связана с ВИЧ-инфекцией, может привести к увеличению количества поликлональных В-клеток и, вероятно, в дальнейшем способствовать появлению моноклональных [18, 25]. В 40% случаев ВИЧ-ассоциированных лимфом выявляют онкогенный вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) [1, 3]. Почти у всех больных первичной лимфомой ЦНС и ЛХ определяют ВЭБ. В большинстве случаев ВИЧ-ассоциированной первичной лимфомы экссудатов (ПЛЭ) отмечают ассоциацию 2 онкогенных вирусов: ВЭБ и вируса герпеса 8-го типа (human herpesvirus – HHV-8), который присутствует практически у всех пациентов [8]. ВЭБ определяется у 30–50% при ВИЧ-ассоциированной лимфоме Беркитта и в 50% случаев плазмобластной лимфомы [1, 3, 5].

Рис. 1. Схема патогенеза возникновения ВИЧ-ассоцированных опухолей (Robert J. Biggar, Elaine S, 2006)

ВЭБ-положительные ВИЧ-ассоциирован-ные лимфомы часто экспрессируют латентный мембранный белок 1, который активирует пролиферацию клеток путем активации NF-kB пути и индуцирует гиперэкспрессию BCL2, тем самым блокирует апоптоз опухолевых B-клеток, способствуя их выживанию [11, 14, 21]. Повышение концентрации цитокинов (IL-6, IL-10, фактора некроза опухоли-β) свидетельствуют о роли иммунной стимуляции в лимфоонкогенезе у ВИЧ-инфицированных пациентов [1]. Полиморфизм хемокиновых путей также влияет на риск развития ВИЧ-ассоциированных лимфом. Например, при ВИЧ-инфекции 3՛A-вариант фактора 1 стромальных производных клеток увеличивается вдвое, что в 4 раза повышает риск НХЛ у гетерозиготах и гомозиготах соответственно [19, 25].

Клиническая картина. Клинические проявления лимфом у ВИЧ-инфицированных разнообразны. Опухолевые клетки НХЛ могут определяться в организме повсеместно, чаще всего в лимфатических узлах, а также в других органах, включая печень, селезенку, легкие, сердце, головной мозг, ЖКТ и реже кости. Но основным симптом является увеличение лимфатических узлов. Лимфатические узлы при лимфомах представляют собой плотные безболезненные образования, неподвижные или малоподвижные. Главным диагностическим методом исследованием является биопсия лимфатических узлов, с последующей гистологической и иммуногистохимической оценкой.

Одним из признаков ВИЧ-инфекции яв-ляяется персистирующая лимфаденопатия. Пациента с персистирующей лимфаденопатией необходимо направить на биопсию лимфатических узлов основываясь на использовании клинического протокола для Европейского региона ВОЗ 2006 г. «Тактика ведения пациентов с оппортунистическими инфекциями и общими симптомами ВИЧ/СПИДа» если у него:

• -    обнаруживается несимметричное увеличение лимфоузлов;

• -    выраженное увеличение лимфоузлов (по крайней мере, один лимфоузел более 3 см в диаметре);

• -    лимфоузлы остаются увеличенными в течение всего периода наблюдения;

• -    увеличение прикорневых лимфоузлов при рентгенологическом исследовании;

• -    потеря веса, лихорадка и ночная потливость в течение более 1 недели.

Следовательно, при любых изменениях в состоянии пациента, длительной лихорадке или других подозрительных симптомах необходимо провести биопсию лимфатических узлов лучше из двух разных анатомических областей. Пункционная биопсия узлов для диагностики лимфом у ВИЧ-инфицированных и неинфицированных пациентов мало информативна [1, 3, 4].

К моменту постановки диагноза у многих больных имеется поздняя стадия лимфомы (IIIIV стадия по Анн-Арборской классификации). В большинстве случаев (60-80%) обнаруживаются B-симптомы – лихорадка, ночные поты и потеря веса. Нередко имеются астенический синдром, выраженное недомогание и быстрое ухудшение физического состояния. Диагностируются экст-ранодальные очаги, нередко очень большие. По данным Hoffmann (2003 г) из наблюдаемых им 203 больных хотя бы один экстранодальный очаг был обнаружен у 81% пациентов. Очаги возможны в любых органах – сердце, яичках, молочных железах, мочевом пузыре, глазнице, мышцах, костях. Однако чаще всего они обнаруживаются в ЖКТ, печени и костном мозге. Возможно также вторичное поражение ЦНС. При наличии экстранодальных очагов симптоматика зависит от их локализации. Возможны боль в животе при гепатоспленомегалии, кровотечения или симптомы кишечной непроходимости при поражении кишечника, боль в костях при опухолевой инфильтрации скелета и головная боль при поражении головного мозга (Hoffmann, 2011 г).

Для определения стадии заболевания и тактики дальнейшего лечения необходимо проведение базовых диагностических исследований:

• -    КТ головного мозга, КТ шеи и грудной полости, КТ, УЗИ брюшной полости;

• -    биопсия ЛУ с гистологическим и иммуногистохимическим исследованием;

• -    костномозговая пункция, трепанобиопсия;

• -    общий анализ крови с подсчетом лейкофор-мулы, тромбоцитов, ретикулоцитов, ЛДГ, креатинин, АЛТ, АСТ, ГГТ, билирубин;

• -    иммунофенотипирование клеток периферической крови;

• -    ЭКГ, ЭХО (необходимость применения в лечении антрациклинов!);

• -    функция легких (применение блеомицина);

• -    ß 2 -микроглобулин;

• -    антитела к: Toxo-, Lues-, CMV, гепатиты В и C, ТБ;

• -    вирусная нагрузка;

• -    иммунный статус.

При НХЛ III-IV стадии по Анн-Арборской классификации, когда затронуты ЛОР-органы, перед началом химиотерапии следует провести люмбальную пункцию, МРТ головного мозга для исключения поражения ЦНС [1, 3, 4, 24].

Прогноз при ВИЧ-ассоциированных лимфомах. Применяемый в обычной практике гематологами и онкологами международный прогностический индекс (МПИ) является стандартным прогностическим критерием у ВИЧ-отрицательных пациентов с лимфомами. Однако в ряде исследований было показано, что прогнозировать с его помощью выживаемость общую и без прогрессирования у больных с ВИЧ-ассоци-ированными лимфомами не представляется возможным [15, 20]. Прогностическое значение у ВИЧ-инфицированных пациентов имеет количество CD4-положительных лимфоцитов. Доказано, что пациенты с уровнем CD4 <100 кле-ток/мкл подвержены повышенному риску развития серьезных оппортунистических инфекций и летальному исходу. У больных с тяжелым иммунодефицитом чаще диагностируют лим-фомы ЦНС и диффузную B-крупноклеточную лимфому ДВККЛ. При несвоевременной терапии они имеют неблагоприятный прогноз [1, 8, 13, 22].

Лечение при ВИЧ-ассоциированных НХЛ. В связи с очень быстрой генерализацией лимфом даже при «ранней» диагностике опухоль редко бывает ограниченной одной анатомической областью. Реальная стадия часто недооценивается, поэтому при каждой ВИЧ-обусловленной лимфоме желательно по возможности быстрее начать полихимиотерапию, так как опухоль быстро прогрессирует. В связи с

тем, что в большинстве случаев диагноз лимфомы у ВИЧ-инфицированных пациентов ставится уже когда затронуты больше 2 анатомических

областей, изолированное хирургическое лечение и лучевая терапия недостаточны.

Таблица 2. Результаты терапии ВИЧ-ассоциированных лимфом по данным клинических исследований

	Вид исследования (количество пациентов, n)	Вариант лимфомы	Схема терапии		Количество CD4 кле-ток/мм 3	Результаты терапии
						полная ремиссия, %	выживаемость без прогрессирования	общая выживаемость
Kaplan L.D., 1997 [29]	Многоцентровое рандомизированное, фаза ІІІ (n=192)	Агрессивная НХЛ	m-BACOD + GM-CSF		107	52	38 нед	31 нед
			m-BACOD low + GM-CSF		100	41	56 нед	35 нед
Ratner l., 2001 [44]	фаза ІІ (n=65)	ДВККЛ, иммуноб-ластная НХЛ	m-CHOP		138	30	медиана ответа на терапию – 65 нед
			CHOP		122	48	медиана ответа на терапию не достигнута
Sparano J. A., 2004 [48]	фаза ІІ (n=98)	ДВККЛ, ЛБ	didanosine		90	47	1-годичная – 42%, 2-летняя - 35%	6,8 мес
			CDE		227	44	1-годичная – 40%, 2-летняя - 38%	13,7 мес
Mounier N., 2006 [37]	фаза ІІІ (n=485)	ДВККЛ	HIV (score 0)	AC VBP	239	61	5-летняя -35,54%	5-летняя -41,61%
				CH OP	239	51	5-летняя -30,49%	5-летняя -38,57%
			HIV (score 1)	CH OP	72	49	5-летняя -16,35%	5-летняя -18,37%
				CH OP low	72	32	5-летняя -10,29%	5-летняя -15,34%
			HIV (score 2– 3)	CH OP low	21	20	5-летняя -0,16%	5-летняя -2,20%
				VS	21	5	5-летняя - 0%	5-летняя -0,8%
Little R. F., 2003 [36].	фаза ІІ (n=39)	ДВККЛ, ЛБ, ПЛЭ	EPOCH	198		74	4,4-летняя — 73%	4,4-летняя — 60%
Kaplan L.D., 2005 [28]	фаза ІІІ (n=150)	ДВККЛ, ЛБ	R-CHOP	130		49,5	45 нед	139 нед
			CHOP	147		41,2	38 нед	110 нед
Boue F., 2006 [7]	фаза ІІ(n=61)	ДВККЛ, ЛБ, имму-нобластная, плазмобластная	R-CHOP	172		35	2-летняя -69%	2-летняя -75%
Spina M., 2005 [49]	фаза ІІ (n=74)	ДВККЛ, ЛБ, анапластическая крупноклеточная лимфома, иммуноб-ластная	CDE-R	161		70	2-летняя — 59%	2-летняя — 64%
			CDE	227		45	2-летняя — 38%	2-летняя — 45%
Sparano J.A., 2010 [51]	фаза ІІ (n=101)	ДВККЛ, ЛБ	R-DAEPOC H	181		73	1-годичная -78%; 2-летняя - 66%	2-летняя -70%
			DAEPOC H→R	194		55	1-годичная -66%; 2-летняя - 63%	2-летняя -67%
Dunleavy K., 2010 [21]	фаза ІІ (n=33)	ДВККЛ	SC-EPOCH-RR	208			5-летняя -84%	5-летняя -68%

До появления ВААРТ терапия ВИЧ-ассоциированных лимфом была малоэффективная. Медиана выживаемости пациентов коррелировала с содержанием CD4 клеток и составляла в среднем в среднем 5-6 месяцев. Плохие результаты терапии были связаны с развитием как гематологических, так и негематологических осложнений на фоне химиотерапии. В этот период применялись более низкие дозы химиопрепаратов у больных с ВИЧ-ассоциированными лимфомами, которые не давали хороших результатов лечения [1, 3, 10]. Коренным образом ситуация изменилась при появление ВААРТ. Применение противовирусных препаратов позволило увеличить концентрацию CD4 клеток, снизить риск инфекционных осложнений и применять полихимиотерапию в стандартных дозах.

В начале 2000 г. были получены противоречивые результаты влияния ВААРТ на прогноз ВИЧ-обусловленной НХЛ. По крайней мере, четыре больших когортных исследования (Conti, 2000; Levine, 2000; Matthews, 2000; Chow, 2001) показали неутешительные результаты. Многие исследователи были обеспокоены тем, что неконтролируемая репликация ВИЧ во время химиотерапии приводит к ухудшению иммунной функции, а продолжение ВААРТ в процессе химиотерапии и восстановление имму-нитета могут предупредить развитие инфекционных осложнений, особенно у больных с малым количеством CD4. Возрастали число и тяжесть побочных действий, обусловленные взаимодействием химиотерапевтических и антиретровирусных первого поколения (зидовудин, ставудин, дида-нозин). Основываясь на этом, ряд авторов рекомендовали приостановить ВААРТ во время химиотерапии. W.H. Wilson и соавторы, B.N. Phenix в своих работах показали, например, что некоторые противовирусные препараты первого поколения (зидовудин и т.д.) тормозят апоптоз лимфоидных клеток и способствуют повышению риска развития новых мутаций ВИЧ [17, 18].

Антиретровирусные препараты нового поколения (тенофовир, эмтрицитабин, ралте-гравир и др.) хорошо переносятся, не кумулируют побочные эффекты цитостатиков и не влияют на апоптоз лимфоцитов. Кроме того, в условиях острых оппортунистических инфекций 4недельная задержка начала ВААРТ связана с существенным повышением риска развития СПИДа или смерти [24]. У пациентов с ВИЧ-ассоциированной лимфомой обычно отмечают сопутствующие оппортунистические инфекции, и средняя 7-недельная задержка ВААРТ во время химиотерапии может иметь негативные последствия в целом. Следует помнить, что пациентам с ВИЧ-ассоциированной лимфомой необходимо проведение 4-6 циклов химиотерапии, что может увеличить продолжительность перерыва ВААРТ и негативно отразиться на выживаемости пациентов в целом. M.H. Bateganya и W.O. Mwanda в результате своих исследований доказали явное преимущество выживаемости пациентов с ВИЧ-ассоциированной лимфомой при одновременном назначении ВААРТ и химиотерапии [6, 16].

Клиническиий случай.

Пациент Ч., 24 лет обратился 8.10.2012 г. с жалобами на головную боль, головокружение, тошноту, ухудшение зрения, повышение температуры до 38,5⁰С, появление припухлости в области правой челюсти, увеличение лимфатических узлов, сильную общую слабость. Два раза были приступы потери сознания с судорогами. Ухудшение состояния отмечал с июля 2012 г. – прогрессировала общая слабость, беспокоила субфебрильная лихорадка, увеличились все группы лимфатических узлов. Госпитализирован в инфекционное отделение диагнозом «Лихорадка неясного генеза». При осмотре выявлено увеличенных шейных, подмышечных, паховых лимфатических узлов размерами до 2х3 см, подчелюстные справа до 5х6 см, подвижные, безболезненные. Пальпировались печень +5см из-под края реберной дуги, селезёнка +2см. Общий анализ крови: Нв – 116 г/л, эритроциты-3,7х10¹²/л, лейкоциты 3,0х10⁹/л, э-1, п-2, с-83, л-11, м13, тромбоциты 178х10⁹/л. СОЭ 65 мм/час. ЛДГ-1232 Е/л. Обнаружены антитела к ВИЧ методом ИФА, который был подтвержден иммунобло-том. В иммунограмме количество СД4-37 в клеток/мкл, вирусная нагрузка составила 225000 копий РНК ВИЧ/мл. Антител к токсоплазмозу, вирусу Эпштейна-Бара обнаружены не были. УЗИ органов брюшной полости: печень выступает из под края реберной дуги на 3 см, площадь селезёнки 61,4 см² в брюшной полости и забрюшином пространстве лоцируются лимфатические узлы размерами от 2 до 4 см. КТ грудной клетки: увеличение лимфатических узлов в корневых зонах обеих легких до 3 см. Осмотрен окулистом: поставлен диагноз: нейроретиноваскулит. Для исключения лимфопролиферативного процесса гематологом были произведены стернальная пункция, трепанобиопсия, биопсия лимфоузла. Патология обнаружена по результатам гистологического исследования лимфатического узла диффузная инфильтрация мономорфными клетками с везикулярной структурой хроматина, округлой, овальной формы, с центрально расположенным ядром, со светлой цитоплазмой) – диффузная крупноклеточной В-клеточной неходжкинской лимфома, подвержденная иммуногистохимическим исследованием (Cytokeratinpan-cyt (-); HLA-DR (+); CD7 (+ по периферии); CD15 (+, как-во); CD20 (+, более 90%); CD23 (+как-во); CD30 (+); CD 79α (+). Проведена спинномозговая пункция: белок 98 мг/дл, глюкоза 68 мг/дл, лейкоциты 11 клеток/мм³ (лимфоциты). МРТ головного мозга: обнаружены опухолевые очаги поражения в срединных структурах (рис. 3 средневзвешенное изображение, горизонтальный срез через височные доли. Видны очаги пониженной интенсивности сигнала (маленькие стрелки), окруженные кольцом повышенной интенсивности сигнала (большие стрелки))

Поставлен диагноз ВИЧ-инфекция IVБ в фазе прогрессирования. Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома IVст, с поражением ЦНС. С 17.10.2012 был назначена ВААРТ (калетра, видекс, никавир). Переведен для дальнейшего лечения в гематологическое отделение. Проведено 6 курсов ПХТ по схеме R-CHOP-21, с интратекальным ведением метотрексата 12,5мг/м2, в сочетании с цитарабином 30 мг/м2 и преднизолон мг/м2. После проведения второго курса отмечено повышение вирусной нагрузки до 1,5 раз от первоначального уровня, лейкопения IVст, агранулоцитоз. Применен неула-стим в дозе 0,6 п/к №1. Начало следующего курса было отложено на 10 дней.

Последующие курсы проводились под прикрытием гранулоцитарных колониестимулирующих факторов, вводился через 24 часа после каждого цикла. Состояние значительно улучшилось к 5 курсу: лимфатические узлы значительно уменьшились в размерах, нормализовались размеры печени и селезенки, санировалась спинномозговая жидкость, МРТ-признаков опухолевого поражения головного мозга не обнаружено).

Выводы:   кличество ВИЧ-инфици рованных пациентов в нашей стране с каждым годом растёт. ВИЧ/СПИД перестала быть только инфекционной болезнью. С этой проблемой сталкиваются врачи различных специальностей, в том числе и онкогематологи. Плохие результаты лечения лимфом, у данной группы пациентов, связаны со спидофобией, поздней диагностикой, отказом от ВААРТ, несоблюдением протоколов ПХТ, наличием сопутствующих болезней. Нами показана возможность лечения лимфомы на фоне ВИЧ-инфекции, так как это возможна у неинфицированных пациентов. Соблюдение протоколов и быстрое назначение ВААРТ может продлить жизнь пациентам и улучшить качество их жизни.