Острый промиелоцитарный лейкоз, развившийся после излеченного лимфогранулематоза по программе BEACOPP, осложнившийся ДВС-синдромом с тромбозом вен нижних конечностей и тромбоэмболией легочных артерий

ветворных клеток, в результате чего развивается отчетливый генетический признак ОПЛ, такой как t(15;17), с образованием онкогена PML-RARA. Достижением современной гематологии является внедрение в широкую клиническую практику таргентного препарата третиноин, который позволяет получить высокий процент полных ремиссий и предотвращает развитие тромбогенных осложнений.

Клинический случай. Больная Д., 31 год, 07.04.2021г. переведена из гематологического отделения МЕДСИ с диагнозом острый проми-елоцитарный лейкоз в отделение клинической гематологии и иммунотерапии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского.

Жалобы при поступлении на выраженную слабость, одышку в покое, болезненность, отечность в области правой нижней конечности, внутренней поверхности верхней трети бедра справа.

Из анамнеза: В декабре 2017 года пациентка отметила увеличение щитовидной железы, обратилась к эндокринологу по месту жительства, рекомендовано УЗИ щитовидной железы, анализ сыворотки крови на тиреиодные гормоны. По данным УЗИ от декабря 2017г. диагностирован узловой зоб, ТТГ-1,37; Т4 св. 13,41; антитела к ТПО <3 от 28.12.2017г.

01.02.2018 г. при обращении к эндокринологу КДЦ МОНИКИ объективно определялось увеличение щитовидной железы до 2ст. по ВОЗ, диффузно-плотноватой консистенции, с наличием узлов в обеих долях. Дано заключение: Многоузловой зоб? Аутоиммунный тиреоидит? Эутиреоидное состояние. Рекомендована тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия под контролем УЗИ, повторная явка к эндокринологу. В гемограмме по месту жительства от 21.06.2018г.-гемоглобин 128 г/л, эритроциты 4,09*1012/л, тромбоциты 179*109/л, лейкоциты 7,5*109/л, СОЭ 25 мм/час. Биохимический анализ крови, общий анализ мочи- без клинически значимых изменений.

С начала июля 2018 года пациентка стала отмечать дальнейшее увеличение щитовидной железы, появились жалобы на чувство нехватки воздуха, хрип при вдохе, осиплость голоса. 02.07.2018 г. выполнено УЗИ щитовидной железы: контуры: нечеткие, неровные. В размерах значительно увеличена. Правая доля 37х35мм, левая доля 35х38 мм, в пределах видимости - спускается за грудину. Перешеек 15 мм. Эхогенность смешанная, структура неоднородная. Вся паренхима диффузно изменена и неоднородна, без четких узловых образований. Лимфатические узлы шеи не увеличены. Заключение: диффузное увеличение щитовидной железы с диффузными изменениями паренхимы. По данным цитологического исследования щитовидной железы от 02.07.2018г.: Заключение: впунктате обеих долей щитовидной железы цитологическая картина зоба (TBSRTC – IIкатегория ”Доброкачественный процесс”).

18.07.2018 г. на основании данных дообследования повторно консультирована эндокринологом КДЦ МОНИКИ, дано заключение: Диффузное увеличение щитовидной железы. Эутиреоидное состояние. Рекомендована консультация хирурга-эндокринолога.

26.07.2018 г. консультирована хирургом-эндокринологом, учитывая данные объективного осмотра, результаты инструментальных методов обследования, установлен диагноз: Аутоиммун- ный тиреоидит, гипертрофический вариант (зоб 2ст. по ВОЗ, 4ст. по классификации О.В.Николаева), шейно-загрудинное расположение, с клиническими признаками компрессии трахеи. Рекомендовано: плановое хирургическое лечение в хирургическом отделении МОНИКИ.

08.08.2018 г. госпитализирована в отделение хирургической эндокринологии МОНИКИ с целью оперативного лечения. Объективно определялось увеличение щитовидной железы до 2ст. по ВОЗ, плотно-эластичной консистенции, подвижная, узловые образования не пальпируются. При обследовании: в гемограмме от 09.08.2018г.: гемоглобин 143,1 г/л, эритроциты 4,99*1012/л, тромбоциты 283*109/л, лейкоциты 6,1*109/л, п/я 2%, с/я 52%, эозинофилы 11%, базофилы 1%, лимфоциты 30%, моноциты 4%, СОЭ 30 мм/час. Биохимический анализ крови, коагулограмма, общий анализ мочи- без клинически значимых изменений.

20.08.2018 г. проведена субтотальная резекция щитовидной железы, при визуализации макропрепарата: вся ткань щитовидной железы представлена опухолевой тканью белесоватого цвета, каменистой плотности (лимфома? лимфосарко-ма?), возвратные нервы, пищевод слева, правая яремная вена, правая сонная артерия, трахея инфильтрированы опухолью, ткань отправлена на срочное гистологическое исследование: По данным срочного гистологического исследования от 22.08.2018г.: Заключение: в препаратах гистологического исследования малоклеточная фиброзная ткань с наличием очаговых лимфоидных скоплений с примесью крупных клеток и эозинофилов. Изменения подозрительны в отношении лимфогранулематоза.

24.08.2018 г. пациентка выписана из отделения хирургической эндокринологии, назначена гормон заместительная терапия L-тироксином в дозировке 100 мкг в сутки, даны рекомендации: консультация патоморфологического материала в НМИЦ “Гематологии”, консультация гематолога КДЦ МОНИКИ для определения тактики дальнейшей терапии по результатам дообследования. По данным консультации патоморфологического материала в НМИЦ “Гематологии” от 24.08.2018г.: Заключение: морфологическая картина соответствует лимфомеХоджкина, вариант нодулярный склероз II типа, с умеренной эозинофильной инфильтрацией, врастанием в ткань щитовидной железы.

30.08.2018 г. пациентка госпитализирована в отделение клинической гематологии и иммунотерапии МОНИКИ с диагнозом: Лимфома Ходжкина, нодулярный склероз II тип, с поражением щитовидной железы.

При обследовании: Рентгенография органов грудной клетки от 30.08.2018г.: Тень средостения в верхних и средних отделах расширена в обе стороны, с четкими полициклическими контурами. На боковой рентгенограмме переднее средостение негомогенно затемнено. Заключение: рентгенологическая картина образования переднего средостения.

В гемограмме от 31.08.2018г.: гемоглобин 134,8 г/л, эритроциты 4,78*1012/л, тромбоциты 342*109/л, лейкоциты7*109/л, п/я 3,5%, с/я 50%, эозинофилы 11%, лимфоциты 30,5%, моноциты 5%, СОЭ 30 мм/час.

Биохимический анализ крови, общий анализ мочи, коагулограмма-без клинически значимых изменений.

РКТ исследование органов грудной клетки, брюшной полости от 03.09.2018 г.: в передне-верхнем средостении, центрально, и больше справа, определяется неправильной формы объемное образование с нечеткими неровными контурами, распространяющееся в среднее и заднее средостение больше справа, а также межсосудистое пространство шеи на уровне нижних отделов, выполняет область щитовидной железы, нормальная ткань последней достоверно не визуализируется. Данное образование окружает крупные сосуды средостения (ВПВ, восходящий отдел и дугу аорты, брахиоцефальные сосуды, правую легочную артерии), а также трахею и оба главных бронха, широко прилежит к перикарду, к правым камерам сердца. Передней поверхностью тесно прилежит к грудине и грудной стенке справа от грудины, с утолщением мягких тканей, без признаков костной деструкции на этом уровне. Верхний полюс образования проекционно располагается на уровне подъязычной кости, нижний-на уровне левого предсердия. В корне правого легкого визуализируются лимфатические узлы, максимальными размерами до 11х11мм. Печень увеличена в размерах (краниокаудальный размер правой доли- до 195 мм, левой до 96 мм). Заключение: объемное образование средостения и нижних отделов шеи справа, внутригрудная лимфаденопатия, вероятнее всего проявление гистологически верифицированной лимфомы Ходжкина. Гепатомегалия.

Верифицирован диагноз: Лимфома Ходжкина IV ст., нодулярный склероз II типа,bulky-disease, с поражением щитовидной железы, лимфоузлов средостения. В сентябре 2018г. инициирован курс полихимиотерапии по стандартному протоколу BEACOPP.

С сентября 2018 г. по октябрь 2019г. в отделении клинической гематологии и иммунотерапии МОНИКИ проведено 8 курсов полихимиотерапи-ипо протоколу BEACOPP, суммарная доза антра-циклинов 400 мг. Во время проведения 3-го курса полихимиотерапии диагностирована первая ранняя беременность, 4 недели. Курс полихимиоте- рапии приостановлен, по заключению консилиума акушеров и гематологов, в связи с тяжелым течением лимфогранулематоза и наличием факторов плохого прогноза, принято решение об искусственном прерывании беременности по медицинским показаниям.

По данным контрольного ПЭТ-КТ от октября 2019 г.: Заключение: в клетчатке переднего средостения зона уплотнения с диффузной умеренной повышенной фиксацией ФДГ. В связи с диффузным распределением остаточной опухоли в ткани средостения, принято решение, вместо проведения локальной лучевой терапии на вовлечённые зоны, пролонгировать курсы BEACOPP без антрациклина, учитывая лимиты по кумулятивной дозе препаратов антрациклинового ряда.

В результате проведения 8 курсов BEACOPP отмечалась положительная динамика по шкале ECOG с 3 до 1, нормализация гемограммы. С октября 2019 г. по апрель 2020 г. проведено4 курса полихимиотерапии по стандартному протоколу BEАCOPP. При контрольном ПЭТ-КТ от апреля 2020 г.: полный метаболический ответ с остаточным уплотнением паренхимы в средостении. Достигнута полная клинико-гематологическая ремиссия с достижением полного метаболического ответа по данным ПЭТ-КТ. Пациентка динамически наблюдалась у гематологапо месту жительства, сохранялась клинико-гематологическая ремиссия. По данным ПЭТ-КТ от августа 2020г., сохранялось остаточное уплотнение паренхимы в средостении.

В начале февраля 2021 г. на фоне 2 беременности сроком 10 недель, отметила появление тянущих болей в области нижних отделовживота.

С 09.02.2021 г. по 22.02.2021 г. находилась на стационарном лечение в гинекологическом отделение ГБ г. Истра с диагнозом: Замершая беременность, срок 10 недель. Для сохранения беременности был назначена гормональная терапия дидрогестероном в дозировке 20 мг, 2 раза в день, в течение10 дней. Однако, на фоне проводимой гормональной терапии сохранить беременность не удалось и 19.02.2021 г. произведено искусственное прерывание беременности. 22.02.2021 г. пациентка выписана из гинекологического отделения Истринской ГБ. 25.02.2021 г.отметила появление болей в икроножных мышцах левой голени. Также отмечались эпизоды выраженной одышки, спонтанно возникающие и самостоятельно купирующиеся. В начале марта у пациентки появились жалобы на зубную боль, в связи с чем, 05.03.2021г. выполнена экстракция зуба, после чего сохранялась длительная кровоточивость. В течение марта в связи с выраженным болевым синдромом по поводу удаленного зуба длительно принимала нестероидные противовоспалительные препараты в больших количествах. В конце марта ухуд- шение состояния в виде появления болевого синдрома в области правой голени, который к концу марта распространился на правое бедро. К врачу самостоятельно не обращалась.

В начале апреля 2021 г. отметила появление отека правой нижней конечности, распространяющегося до области паха, затем появилась одышка постоянного характера. Однократно присутствовал кратковременный эпизод гипотонии с коллапсом (АД ниже 70/40 мм.рт.ст), самостоятельно купировавшийся.

04.04.2021 г. доставлена бригадой скорой медицинской помощи в ОРИТ МЕДСИ. Объективно геморрагический синдром отсутствует, температура тела на момент осмотра 36.7С. В гемограмме- гемоглобин 92 г/л, тромбоциты 26*109/л, лейкоциты 0,8*109/л, нейтрофилы 0,17*109/л.По данным КТ ОГК с болюснойангиопульмоногра-фией от 04.04.2021 г.- Заключение: ТЭЛА нижнедолевых легочных артерий обоих легких. По данным дуплексного сканирования нижней полой вены и подвздошных вен, нижних конечностей от 04.04.2021 г.: Заключение: распространенный тромбоз глубоких вен правой нижней конечности. Илеофеморальный тромбоз справа. Тромбоз глубокой вены левой голени.В ОРИТ установлен диагноз: ТЭЛА, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоз глубокой вены левой голени, в связи с этим проводиласьантикоагулянт-ная терапия эноксапарином 0,6 мг 2 раза в день. В стабильном состоянии переведена в отделение гематологии.

При обследовании в гематологическом отделении МЕДСИ: Гемограмма от 04.04.2021 г.- гемоглобин 97 г/л, эритроциты 2,55*1012/л, тромбоциты 26*109/л, лейкоциты 0,8*109/л, нейтрофилы 21%, лимфоциты 63%, моноциты 16%, эозинофилы 0%, базофилы 0%.

Коагулограмма от 04.04.2021 г.- протромбиновое время 14,6(9-14) секунд, АЧТВ 26,6 (24-40) секунд, фибриноген 0,77(1.8-4) г/л, тромбиновое время 17,7(15-21) секунд, D-димер 19296(0-55) нг/мл.

В миелограмме от 05.04.2021г. выявлялся бла-стоз 77%, что позволяло диагностировать острый лейкоз.

Объективный статус: Общее состояние тяжелое, тяжесть обусловлена проявлением основного заболевания. ECOG 3. Площадь поверхности тела 1.8 м2. Сознание ясное, кожные покровы и видимые слизистые бледноваты. На коже нижних конечностей с обеих сторон экхимозы различной степени давности. При пальпации правой голени определяется локальная болезненность. Отечность голеней с обеих сторон. Температура тела на момент осмотра 36.70 С. При пальпации периферические группы лимфоузлов не увеличены. Дыхание через нос свободное. ЧДД 20 в мину- ту. Аускультативно дыхание жесткое, хрипов нет. Тоны сердца приглушены. ЧСС 102 в минуту АД 110/70 мм.рт.ст. PS 102 в минуту. Язык влажный, обложен белесоватым налетом. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Перитониаль-ных симптомов, свободной жидкости в брюшной полости нет. Печень, селезенка достоверно не пальпируются. Физиологические отправления в норме. Очаговой неврологической симптоматики нет.

По данным лабораторных методов обследования:

Гемограмма от 07.04.2021 г.: гемоглобин 73,4 г/л, эритроциты 2,11*1012/л, тромбоциты 16*109/л, лейкоциты 1,32*109/л, лейкоцитарная формула: бласты 44%, миелоциты 7%, п/я 1%, с/я 4%, лимфоциты 35%, моноцитоидные элементы 9%, анизоцитоз+, пойкилоцитоз+, СОЭ 170 мм/ час.

Коагулограмма от 07.04.2021 г.: АЧТВ 70,1 (25,4-39,9) секунд, протромбиновое время 14,7 (9,4-12,5)секунд, тромбиновое время- нет коагуляции, фибриноген 3,08 (2,8-4,7)г/л. Изменения в коагулограмме связаны с предшествующей терапией антикоагулянтами.

Миелограмма от 07.04.2021 г. (пересмотр препаратов с мазками костномозгового пунктата из грудины от 05.04.2021 г.): клеточность в препаратах от скудной до небольшой. Имеется выраженная бластная метаплазия (бласты 79,4%). Бластные клетки небольшой средней и крупной генерации, с выраженным полиморфизмом ядер (округлые, складчатые, дольчатые, бобовидные), с небольшой и умеренной цитоплазмой с азурофильной зернистостью во многих из них, в части бластов обильной и расположенной как в цитоплазме, так и на ядрах клеток, есть бласты с полиморфной грубой зернистостью; имеются бластные клетки с множеством палочек Ауэра; встречаются единичные клетки, по морфологическим признакам которые вероятнее всего можно отнести к созревающим формам гранулоцитарного ряда, в цитоплазме которых имеются также множественные палочки Ауэра. Гранулоцитарный ряд значительно редуцирован (5,8%), эритрокариоцитарный сужен (7,2%). Эритропоэз нормобластического типа. Мегакариоциты в препаратах не обнаружены; имеются единичные тромбоциты. Учитывая особенности морфологии бластных клеток и данные их цитохимического исследования, изменения в костном мозге соответствуют морфоцитохимической картине острого промиелоцитарного лейкоза.

Цитохимическое исследование бластов костного мозга от 07.04.2021 г.: миелопероксидаза резко положительная в 100% бластов.

Цветовое дуплексное сканирование вен нижних конечностей от 07.04.2021г.: Заключение: ок- клюзирующий тромбоз наружной подвздошной вены, с распространением на дистальный отдел общей подвздошной вены, бедренных, подколенной, суральных вен справа, без признаков флотации верхнего полюса тромба.

Эхо-КГ от 07.04.2021 г.: Заключение: аорта не расширена. Камеры сердца не расширены. Глобальная сократительная способность миокарда ЛЖ удовлетворительная (ФВ 69%). Зон нарушения локальной сократимости миокарда ЛЖ не выявлено. Митральная регургитация 0-1 ст. Трикуспидальная регургитация 1 ст. Расчетное систолическое давление в правом желудочке 30 мм.рт. ст., среднее давление в ЛА 19 мм.рт.ст. (не повышено). ЛА не расширена, скорость кровотока в ветвях не снижена.

Биохимический анализ крови, общий анализ мочи-без клинически значимых изменений.

Верифицирован диагноз: Острый промиело-цитарный лейкоз. Инициирован курс полихимиотерапии по протоколу AIDA- третиноин 80 мг перорально,доксорубицин 20 мг внутривенно 2,4,6,8 дни на фоне антибактериальной, гемоком-панентной (трансфузия СЗП №4, эритроцитарной взвеси №3), антиэметической, сопроводительной терапии. Консультирована сердечно-сосудистым хирургом: назначение антикоагулянтной терапии показано при отсутствии противопоказаний со стороны основного заболевания.

Контроль лабораторных анализов в динамике:

Гемограмма от 09.04.2021 г.: гемоглобин 79,6 г/л, эритроциты 2,38*1012/л, тромбоциты 13*109/л, лейкоциты 2,23*109/л, лейкоцитарная формула: бласты 78%, с/я 3%, лимфоциты 19%, анизоцитоз+, пойкилоцитоз+, СОЭ 100 мм/час.

Гемограмма от 14.04.2021 г.: гемоглобин 70,6 г/л, эритроциты 2,13*1012/л, тромбоциты 43*109/л, лейкоциты 1,7*109/л, лейкоцитарная формула: бласты 6%, миелоциты 5%, с/я 10%, лимфоциты 78%, анизоцитоз+, пойкилоцитоз+, СОЭ 170 мм/час.

Гемограмма от 20.04.2021 г.: гемоглобин 81,5 г/л, эритроциты 2,48*1012/л, тромбоциты 53*109/л, лейкоциты 459*109/л, лейкоцитарная формула: бласты 7%, мелоциты 15,5%, метамиелоциты 0,5%, п/я 4,5%, с/я 26%, лимфоциты 35%, моноциты 11,5%, анизоцитоз+, пойкилоцитоз+, СОЭ 150 мм/час.

Гемограмма от 27.04.2021 г.: гемоглобин 96,4 г/л, эритроциты 2,91*1012/л, тромбоциты 90*109/л, лейкоциты 13,64*109/л, лейкоцитарная формула: миелоциты 1%, п/я 4,5%, с/я 69,5%, лимфоциты 17%, моноциты 7,5%, анизоцитоз+, пойкилоцитоз+, СОЭ 140 мм/час.

Качественное определение химерного онкогена PML-RARA тип bcr 1-2-3- t(15;17) от 15.04.2021 г.: обнаружен химерный онкоген PML-RARA тип bcr 1-2- t(15;17); тип bcr 3- t(15;17) не обнаружен.

12.04.2021 г. повторно консультирована сердечно-сосудистым хирургом, инициирована антикоагулянтная терапия эноксапарином в половинной терапевтической дозировке (0,8 мл 2 раза в день подкожно).14.04.2021г. отмечалась положительная динамика в виде исчезновения болевого синдрома в области правой голени, отсутствие отечности. С 19.04.2021г.- эскалация дозы до полной терапевтической: 1,2 мл 2 раза в день подкожно.

Контроль уровня D-димера в динамике: 12.04.2021г.- 4371 нг/мл, 14.04.2021г.- 3655 нг/ мл, 19.04.2021г.-1764 нг/мл, 26.04.2021г.-885 нг/ мл

УЗДС вен нижних конечностей в динамике:

13.04.2021 г.: Заключение: окклюзирующий тромбоз глубоких вен правой нижней конечности, наружной подвздошной вены справа с распространением головки тромба в ОПВ без признаков флотации. В сравнении с исследованием от 07.04- без существенной динамики.

20.04.2021 г.: Заключение: окклюзирующий тромбоз наружной подвздошной вены справа с распространением головки тромба в ОПВ без признаков флотации. В сравнении с предыдущим исследованием отмечается незначительная организация тромботических масс с тенденцией к формированию начальной реканализации.

27.04.2021 г.: Заключение: хорошо выраженная частичная реканализация тромбоза глубоких вен нижних конечностей. Начальная реканализация окклюзирующего тромбоза наружной подвздошной вены справа с распространением головки тромба в ОПВ без признаков флотации. В сравнении с предыдущим исследованием отмечается значительная положительная динамика, организация тромботических масс с формированием начальной реканализации.

В начале курса приема третиноина у пациентки отмечалась кратковременная побочная реакция в виде головной боли.

Контрольная миелограмма от 29.04.2021 г.: клеточность в препаратах скудная. Бласты 0%. Клетки гранулоцитарного ряда и моноциты составляют 94,8%; отмечается их уродливость; часть гранулоцитов с пельгероидностью ядер. Эритрокариоциты и мегакариоциты в препаратах не обнаружены; имеются единичные свободно-лежащие тромбоциты и в отдельных препаратах единичные небольшие скопления тромбоцитов.

29.04.2021 г. пациентка выписана из отделения клинической гематологии и иммунотерапии в относительно удовлетворительном состоянии, отмечается положительная динамика в виде отсутствия одышки, болевого синдрома в правой нижней конечности, уменьшение слабости. Даны рекомендации дальнейшего амбулаторного приема третиноина согласно клиническим реко- мендациям НМИЦ гематологии, продолжение антикоагулянтной терапии с переходом на новые оральные антикоагулянты.

30.04.2021 г. амбулаторно появилась клиника развития дифференцировочного синдрома в виде фебрильной лихорадки, клиники левостороннего плеврита, перикардита. Назначена пульс-терапия дексаметазоном 40 мг внутривенно в течение 4 дней, дифференцировочный синдром купирован.

Заключение. Таким образом, представленный случай убедительно продемонстрировал вторичный характер развития ОПЛ после излеченного лимфогранулематоза по стандартной программе BEACOPP. Следует отметить, что лимфогранулематоз имел тяжелое течение (IV стадия с тотальным поражением щитовидной железы, с развитием компрессии дыхательных путей), что потребовало субтотальной резекции с гистологическим подтверждением диагноза. Особенностью лечения данного больного было проведение 12 курсов BEACOPP, т.к. после стандартных 8 курсов не было получено полной метаболической ремиссии. В этом случае BEACOPP был программой выбора, по сравнению с локальной лучевой терапией на вовлеченную зону [2]. После завершения 12 курсов BEACOPP была достигнута полная метаболическая ремиссия по данным ПЭТ-КТ. Вторичная опухоль (ОПЛ) развилась через 6 месяцев после констатации полной метаболической ремиссии лимфогранулематоза.

Осложняющим фактором явилось наличие патологически протекающей беременности (замерший плод), по поводу чего было сделано искусственное прерывание беременности. В данном наблюдении ОПЛ проявил себя тяжелым гиперкоагуляционным синдромом, связанным с тром- богенной активностью бластных клеток (77% бластов в костном мозге), наличием беременности и ее прерыванием. Тактика лечения заключалась в применении цитостатической терапии для снижения количества бластных клеток и исключения главной причины нарушений тромбогенных осложнений и тяжелых последствий ее развития, проведении антикоагулянтной терапии после повышения количества тромбоцитов со сменой инъекционных прямых антикоагулянтов на таблетированные формы.

В результате проведенного лечения была получена полная ремиссия после проведения первого курса противоопухолевой терапии по программе AIDA, значительной положительной динамикой тромботического синдрома в виде купирования ТЭЛА, реканализации тромбов и уменьшения концентрации D-димеров с 1926 нг/мл до 885 нг/ мл. Развитие дифференцировочного синдрома было купировано назначением дексаметазона в течение 4 дней. В настоящее время больная находится в программе лечения ОПЛ.

Конфликты интересов отсутствует

Источник финансирования

Исследование не имело источника финансирования

Вклад авторов

Концепция и дизайн: все авторы

Сбор и обработка данных: все авторы

Предоставление материалов исследования: все авторы

Анализ и интерпретация: все авторы Подготовка рукописи: все авторы Окончательное одобрение рукописи: все авторы