Патогенетическое значение дисбаланса цитокинов в развитии постэкстракционного альвеолита лунки удаленного зуба (обзор)

Автор: Сучилина М.И., Семинский И.Ж., Алшкин И.Г.

Журнал: Саратовский научно-медицинский журнал @ssmj

Рубрика: Стоматология

Статья в выпуске: 1 т.18, 2022 года.

Бесплатный доступ

В обзоре представлены данные о стадиях заживления ран и лунки удаленного зуба при остром и хроническом воспалительных процессах, влиянии цитокиновой системы на характер воспаления. Цель: показать патогенетическую роль дисбаланса цитокинов в развитии альвеолита лунки удаленного зуба. Анализ данных проводился в следующих интернет-ресурсах: eLibrary, КиберЛенинка, disserCat, PubMed, ResearchGate, базе данных журнала «Медицинская иммунология» (48 источников за период с 2000 по 2021 г.). На основании проведенного анализа сделан вывод о том, что патофизиологические механизмы развития альвеолитов, основанные на клеточных и молекулярно-биохимических реакциях, изучены недостаточно, и данные по этому вопросу отрывочны и противоречивы, отсутствуют лабораторные критерии ранней диагностики заболевания, предупреждающие о начальной стадии развития воспалительного осложнения и позволяющие разработать методы его профилактического патогенетического лечения.

Еще

Альвеолит лунки, дисбаланс цитокинов, регуляция заживления, хронизация воспаления

Короткий адрес: https://sciup.org/149141126

IDR: 149141126

Текст научной статьи Патогенетическое значение дисбаланса цитокинов в развитии постэкстракционного альвеолита лунки удаленного зуба (обзор)

1Введение. Развитие постэкстракционного альвеолита лунки после операции удаления зуба является одной из актуальнейших проблем современной хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии. Альвеолит представляет собой инфекционно-воспалительный процесс в лунке зуба и окружающих ее тканях [1–3]. Он является наиболее частым осложнением зубной экстракции [4–8]. Согласно современным литературным источникам, альвеолит развивается в 0,5–70% случаев от всех удалений зубов [9, 10]. При этом наиболее часто осложнение развивается после удаления нижних третьих моляров [11, 12].

Хирурги применяют такие меры профилактики альвеолита, как менее травматичное удаление зуба с предварительной его сегментацией, с использованием водного охлаждения, элеваторов, местных антибактериальных, противовоспалительных и других фармакологических средств («Альвожил», «Альвостаз», йодоформа, гидрокортизона, преднизолона, анестезина и т.д.). Выполняют также ушивание слизисто-надкостничного лоскута и лунки зуба после операции, назначают медикаментозную профилактическую терапию, физиолечение, тщательно готовят пациентов с сопутствующей патологией к вмешательству, информируют и контролируют соблюдение ими полученных рекомендаций в послеоперационный период. Для профилактики альвеолита важны качественный кюретаж лунки, использование вазоконстриктора в местно-анестезирующем растворе в небольшой концентрации (1:200 000) или без такового, безукоризненное соблюдение мер асептики и антисептики. Но, несмотря на соблюдение всех профилактических мероприятий по предупреждению постэкстракционного альвеолита, частота встречаемости альвеолитных лунок продолжает оставаться высокой.

Следовательно, актуальным является изучение патогенетических молекулярно-клеточных механизмов возникновения альвеолита, в особенности на начальных его этапах, на основании которых представляется возможным разработка методов ранней профилактики заболевания.

Цель — показать патогенетическую роль дисбаланса цитокинов в развитии альвеолита лунки удаленного зуба.

Анализ проводился путем поиска необходимой информации через интернет-браузеры Google, Yandex в следующих научных базах данных: eLibrary, КиберЛенинка, disserCat, PubMed, ResearchGate, базе данных журнала «Медицинская иммунология». Запросы формулировались с учетом основной тематики обзора; основными ключевыми фразами поиска стали «альвеолит лунки», «цитокины», «дисбаланс», а также «дисбаланс цитокинов», «роль дисбаланса

цитокинов», «заживление ран», «воспаление», «нижние третьи моляры» на русском и английском языках. Фразы объединялись в различные комбинации, как брались в кавычки (для более точной формулировки запроса), так вводились и без них. Тексты статей зачитывались полностью с выделением наиболее нужной информации. Релевантные статьи также находились в списках литературы и цитирований уже найденных публикаций. Было просмотрено 48 источников на русском и английском языках, изданных с 2000 по 2021 г.

Виды заживления постэкстракционной лунки. Удаление зуба, как и любое оперативное вмешательство, сопровождается повреждением тканей. Это приводит к развитию типичного воспалительного процесса в сформировавшейся ране (лунке удаленного зуба), при нормальном течении которого происходит последовательная смена сосудисто-клеточных реакций, результатом чего является полноценное и неосложненное заживление альвеолы [13]. В таком случае воспаление является острым процессом, и оно сопровождается формированием и организацией кровяного сгустка (тромба) в лунке [14].

Заживление лунки через острое воспаление проходит несколько стадий, имеющих строгие временные рамки и последовательно сменяющих друг друга. Сразу после травмирования лунки (первые несколько секунд) ее кровеносные сосуды суживаются, далее – расширяются с увеличением их проницаемости [1, 15]. Активируются тромбоциты, выделяющие биогенные амины и продукты метаболизма арахидоновой кислоты, адгезивные молекулы и факторы гемостаза. Это способствует инициации воспалительного процесса с запуском роста, дифференцировки и миграции в место воспаления основных его клеток, а также заполнению лунки кровью, постепенно свертывающейся от краевых участков костной ткани (дна и боковых стенок) по направлению к центру. Формируется кровяной сгусток (как правило, от нескольких секунд до нескольких минут после экстракции зуба), фибриновая сеть которого созревает в первые часы после операции. Как фиксация к стенкам лунки с помощью фибриновых нитей, так и сокращение (ретракция) и стабилизация сгустка происходят в течение первых 24 часов после удаления. Одновременно с формированием и ретенцией сгустка наблюдается сближение краев раны, обусловленное сокращением отслоенной во время операции круговой связки зуба.

В область сгустка под действием компонентов системы комплемента, воспалительных хемокинов, таких как интерлейкины (ИЛ) -1, -6, -8, трансформирующий фактора роста бета (ТФРβ) постепенно начинают мигрировать нейтрофилы и макрофаги. Они способствуют очищению раны от нежизнеспособных тканей, микроорганизмов, осуществляя контроль инфекции. Кроме того, воспалительные клетки активно выделяют цитокины, в том числе ИЛ, хемокины и факторы роста: фактор некроза опухоли альфа (ФНОα), ТФРβ, семейство факторов роста фибро- бластов, эпидермиса, тромбоцитов, эндотелия сосудов, соединительной ткани, колониестимулирующие факторы, которые усиливают перемещение в зону воспаления фибробластов, остеобластов, мезенхимальных клеток и их синтетическую активность (1-е – 3-и сутки после удаления) [16, 17].

С 3–4-х суток наблюдается фибринолиз кровяного сгустка и замещение его грануляционной тканью, что обусловлено пролиферацией фибробластов и мезенхимальных клеток. Последние синтезируют коллаген и другие компоненты межклеточного матрикса. Процесс точно так же, как и вначале, направлен от дна и боковых стенок лунки к ее центру. В то же время эпителий краев лунки пролиферирует, они начинают сближаться благодаря миграции базальных кератиноцитов по фибриновым сетям кровяного сгустка. Сгусток замещается грануляционной тканью практически полностью к 7–8-м суткам, и только его центральная часть остается неизмененной. В эти же сроки в области стенок лунки появляются первые признаки образования костной ткани в виде небольших по размеру остеоидных балочек (что также объясняется активностью мезенхимальных клеток) с параллельно происходящими процессами осте-окластической резорбции поврежденной во время операции кости и внутренней компактной пластинки альвеолы.

К началу 2-й недели в боковых отделах лунки грануляционная ткань сменяется молодой, богатой сосудами соединительной тканью, а к началу 4-й – практически вся альвеола заполнена ею. Краевая часть лунки эпителизируется полностью к 14–18-му дню. Стоит добавить, что на поздних стадиях происходит не только синтез, но и распад компонентов соединительной ткани; маркерами ремоделирования внеклеточного матрикса являются матриксные металлопротеиназы. Эти процессы, идущие параллельно, продолжают модулировать синтез новообразованных сосудов и движение популяций воспалительных клеток [18].

На 4–5-й неделях мезенхимальные клетки и предшественники остеобластов формируют остеоид (грубоволокнистую костную ткань) из остатков зубной связки (периодонта). Компактная пластинка лунки продолжает перестраиваться, подвергаясь рассасыванию и новообразованию. Лунку заполняет незрелая костная ткань. Процесс идет так же, от дна и стенок лунки к ее центру и коронарной части (5–6-я недели). Остеогенез регулируется фактором роста тромбоцитов, фибробластов, эндотелия, инсулиноподобным фактором роста, ТФРβ, костными морфогенетическими белками, причем максимальные концентрации последних выявляются на ранних стадиях заживления лунки [19]. Костная ткань созревает во всех участках лунки ко 2–3-му месяцам после удаления. Костномозговые пространства уменьшаются, костные балки уплощаются и минерализуются. На 4–5-й месяцы в верхней части альвеолы формируется компактная костная ткань, новообразованная кость вновь подвергается перестройке. К 6-му месяцу она приобретает строение окружающей губчатой кости.

Следовательно, кровяной сгусток играет ключевую роль в адекватном заживлении лунки удаленного зуба. Он является матрицей процессов регенерации и защитным элементом костной ткани альвеолы. Помимо указанных функций, сгусток выполняет роль гемостатического элемента в лунке, предотвращающего послеоперационное кровотечение.

Большая роль в регуляции острого воспалительного процесса отводится сбалансированной работе про- и противовоспалительных цитокинов, которые вырабатываются в определенных концентрациях на конкретных этапах воспаления и инактивируются после выполнения своей функции. На ранних его стадиях происходит повышение уровня провос-палительных цитокинов, запускающих последовательные процессы сосудистой вазодилатации и экссудации с миграцией клеток в следующем порядке: нейтрофилы, макрофаги, фибробласты. Одновременно выбрасываются и противовоспалительные цитокины, подавляющие избыточную активность провоспалительных. Далее концентрация провоспа-лительных цитокинов снижается. На поздних этапах острого воспаления основная функция принадлежит противовоспалительным цитокинам, стимулирующих репаративные явления. В результате уровень противовоспалительных цитокинов нормализуется, а воспалительный процесс быстро купируется с формированием рубца.

Однако, кроме описанного процесса заживления посредством острого воспаления, оно может протекать в хронической форме. При этом воспалительный процесс затягивается, нарушается его стадийность и преемственность этапов сосудисто-клеточных взаимодействий. В этом случае сроки заживления могут увеличиваться на 10–30 дней, а также приводить к развитию хронического луночкового воспаления [1, 20–23]. Заживление лунки посредством хронической формы воспаления нередко сопровождается нарушением на начальных стадиях процесса формирования сгустка крови или его распадом. В этом случае после удаления зуба происходит обнажение костной ткани альвеолы, которую организм не способен защищать от бактерий полости рта. Именно поэтому он отторгает оголенную кость (сначала внутреннюю компактную пластинку, а затем более глубокие тканевые слои) посредством активации процессов осте-окластической резорбции с целью предотвращения инфицирования. В результате эпителизация протекает в более поздние сроки. Таким образом, данные особенности заживления лунки через хронический воспалительный процесс характерны и для постэкстракционного альвеолита [22, 24].

Роль цитокинов в хронизации воспаления и нарушении ранозаживления. Одной из основных патогенетических причин хронизации воспаления лунки зуба является нарушение равновесия в системе про- и противовоспалительных цитокинов. Описаны три основных варианта их дисбаланса:

  • 1)    повышенное или сниженное содержание про-воспалительных цитокинов (например, ИЛ-1, -6, -8, ФНОα), недостаток рецепторов к ним;

  • 2)    повышенное или сниженное содержание противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, -10, ТФРβ);

  • 3)    изменение соотношения между про- и противовоспалительными цитокинами в целом [25].

Дисбаланс цитокинов пролонгирует повреждение тканей, способствует длительному и неконтролируемому накоплению воспалительных клеток (особенно, макрофагов), активирующих друг друга по типу «порочного круга», и замедляет переход фазы экссудации в фазу пролиферации, нарушает процесс формирования полноценного рубца. Кроме того, возможны переход более поздней фазы воспаления к предыдущей и наложение их друг на друга [13]. Это, в свою очередь, приводит к ухудшению и увеличению длительности процесса заживления, а также развитию инфекционных осложнений.

Ю.И. Ярец выявил, что между повышенным уровнем провоспалительного звена цитокинов и нарушением заживления ран имеется прямая связь, при этом раны длительно не заживают [26]. R. Zhao и соавт. также указывают на то, что патологически обширное воспаление играет важную роль в нарушении нормального каскада заживления [27], с одной стороны. С другой стороны, G. Wu с соавт. отмечают, что снижение концентрации провоспалительных регуляторных молекул уменьшает устойчивость раны к инфекции, повышает риск ее нагноения и препятствует полноценной регенерации [28].

О.В. Ольшницкая и соавт. показали, что для оптимального заживления раны необходим баланс цитокинов в ней. Длительное ее заживление наблюдается при снижении уровня ФНОα в поврежденных тканях [29–32]. М.А. Носенко и соавт. представили в исследовании идентичные данные, к которым можно добавить факт замедленной регенерации ран при сниженном содержании ИЛ-1, -6, интерферона альфа и повышенной концентрации интерферона гамма [32]. В диссертации А.Ю. Архиповой, работах R.M. Gallucci с соавт., Z.-Q. Lin с соавт. тоже описано снижение ИЛ-6, приводящее к ингибированию миграции в область раны иммунных клеток и замедлению процессов репарации [33–35]. Это обусловлено также и тем, что ИЛ-6 отвечает за синтез ТФРβ, регулирующий фибробластическую фазу воспаления, и недостаток первого провоцирует низкий уровень второго [34, 36].

Е.А. Варюшина, М.А. Анциферова и Г.В. Александров, искусственным путем подавляя выработку в организме ИЛ-1 и ФНОα, получили достоверную модель осложненного заживления кожных ран у мышей, сопровождающегося отсроченной на семь дней регенерацией тканей, а в некоторых случаях – и их нагноением [37]. Недостаток рецепторов к ИЛ-1, ингибирующий, соответственно, его эффекты, ведет к замедлению заживления ран в полости рта, подверженных микробной нагрузке [38], их инфицированию и нагноению; дефицит рецепторного антагониста ИЛ-1 также способствует формированию длительно незаживающих ран, абсцедированию повреждений [39].

О.В. Киршина, И.Г. Ялаева и И.Ю. Боровинская выявили повышение уровней провоспалительного ФНОα и противовоспалительного ИЛ-4 при лечении пациентов с гнойными ранами [40]. G.S. Ashcroft с со-авт. отмечают увеличение сроков заживления кожных ран при высоких концентрациях ФНОα [41]. X. Wang с соавт., исследовавшие регенерацию волосяных фолликулов с инактивацией и, наоборот, со сверхактивацией гена ФНОα, подтверждают нарушенное их заживление как в том, так и в другом случае, что дополнительно доказывает важность баланса в ци-токиновой системе для восстановления целостности тканей [32, 42]. Е.В. Размахнин и В.А. Шангин установили увеличение концентрации провоспалительного ИЛ-6 в раневом отделяемом до начала терапии гнойных ран [43].

Влияние провоспалительного ИЛ-8 на заживление ран неоднозначно. J.A. Iocono и соавт. приводят данные о замедлении ранозаживления при повышении его уровня за счет блокирования пролиферации кератиноцитов и сокращения коллагеновых волокон фибробластами. Однако H.O. Rennekampff с соавт. выяснили, что под влиянием высоких концентраций указанного хемокина пролиферации кератиноцитов, наоборот, ускоряется. В целом же повышенное содержание ИЛ-8 свидетельствует о хронизации раневого воспаления [44–46]. Имеются также данные о том, что сниженный уровень тромбоцитарного фактора роста, ТФРβ и ИЛ-12 приводит к хронизации воспаления [31, 47, 48].

Заключение. Таким образом, нормальный воспалительный процесс характеризуется сбалансированной функцией про- и противовоспалительных цитокинов в очаге, результатом чего является быстрое заживление без осложнений. Дисбаланс отдельных звеньев цитокиновой системы играет важную роль в нарушении кооперации клеток в очаге хронического воспаления, приводя к замедлению процессов репарации. Анализ литературных данных показал, что цитокины оказывают основное регулирующее влияние на регенерацию тканей на ранних ее стадиях, поэтому выявление именно на ранних стадиях воспаления (в том числе лунок удаленных зубов) сдвигов в ци-токиновой системе даст возможность достоверного определения вероятности хронизации процесса и предупреждения развития осложнений.

Список литературы Патогенетическое значение дисбаланса цитокинов в развитии постэкстракционного альвеолита лунки удаленного зуба (обзор)

  • Rodriguez Y, Novelli L, Rojas M, et al. Autoinflammatory and autoimmune conditions at the crossroad of COVID-19. J Autoimmun 2020; (114): 102506. DOI: 10.1016/j.jaut. 2020.102506.
  • Zhou Y, Yang Q, Chi J, et al. Comorbidities and the risk of severe or fatal outcomes associated with coronavirus disease 2019: A systematic review and meta-analysis. Int J Infect Dis 2020; (99): 47-56. DOI: 10.1016/j.ijid.2020.07.029.
  • Aggarwal G, Lippi G, Henry BM. Cerebrovascular disease is associated with an increased disease severity in patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): a pooled analysis of published literature. Int J Stroke 2020; 15 (4): 385-9. DOI: 10.1177/1747493020921664.
  • Belopasov VV, Yashu Ya, Samoylova EM, Baklaushev VP. Damage to the nervous system in COVID-19. Clinical Practice 2020; 11 (2): 60-80. Russian (Белопасов В. В., Яшу Я., Самойлова Е. М., Баклаушев В. П. Поражение нервной системы при COVID-19. Клиническая практика 2020; 11 (2): 60-80). DOI: 10.17816/clinpract34851.
  • Gusev EI, Martynov MYu, Boyko AN, et al. Novel coronavirus infection (COVID-19) and damage to the nervous system: mechanisms of neurological disorders, clinical manifestations, organization of neurological care. S. S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2020; 120 (6): 7-16. Russian (Гусев Е. И., Мартынов М. Ю., Бойко А. Н. и др. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) и поражение нервной системы: механизмы неврологических расстройств, клинические проявления, организация неврологической помощи. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова 2020; 120 (6): 7-16). DOI: 10.17116/jnevro20201200617.
  • Kutashov VA, Ulyanova OV. A rare neurological disease that leads to cerebrovascular accident. Saratov Journal of Medical Scientific Research 2020; 16 (1): 360-3. Russian (Ку-ташов В. А., Ульянова О. В. Редкое неврологическое заболевание, приводящее к нарушению мозгового кровообращения. Саратовский научно-медицинский журнал 2020; 16 (1): 360-3).
  • Ulyanova OV, Sharova IV, Chevychalov SF. New coronavirus infection (COVID-19) as a cerebrovascular risk factor. Scientific and medical bulletin of the Central Chernozem region. 2021; (86): 50-5. Russian (Ульянова О. В., Шарова И. В., Чевычалов С. Ф. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) как фактор цереброваскулярных рисков. Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья 2021; (86): 50-5).
  • Kolokolov OV, Salina EA, Yudina VV, et al. Infections, pandemics and sleep disorders. S. S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. Special issues 2021; 121 (4-2): 6874. Russian (Колоколов О. В., Салина Е. А., Юдина В. В. и др. Инфекции, пандемии и нарушения сна. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. Спецвыпуски 2021; 121 (42): 68-74). DOI: 10.17116/jnevro202112104268.
  • Jha NK, Ojha S, Jha SK, et al. Evidence of coronavirus (CoV) pathogenesis and emerging pathogen SARS-CoV-2 in the nervous system: A review on neurological impairments and manifestations. J Mol Neurosci 2021; 71 (11): 2192-2209. DOI: 10.1007/s12031 -020-01767-6.
  • Maleev YuV, Ulyanova OV. The basis for prevention of all diseases hoe rational diet. In: Modern medicine, new approaches and current research: collection of materials of the international scientific and practical conference. Grozny: Publishing House of the Chechen State University, 2020; р. 480-8. Russian (Малеев Ю. В., Ульянова О. В. Основа профилактики всех заболеваний — рациональное питание. В кн.: Современная медицина новые подходы и актуальные исследования: сб. материалов междунар. науч.-практ. конференции. Грозный: Изд-во Чечен. гос. ун-та, 2020; с. 480-8).DOI: 10.36684/33-2020-1-480-488.
Еще
Статья научная