Пневмонии у пациентов с множественной миеломой: результаты проспективного исследования клинического эффекта пневмококковой вакцинации

Введение. Инвазивные формы пневмококковой инфекции являются жизнеугрожающими, при этом вакциноуправляемыми осложнениями у пациентов с иммуносупрессией.Среди групп высокого риска,восприимчивых к инвазивным инфекциям, вызванным S. pneumoniae, выде- ляются пациенты с онкогематологическими заболеваниями,а также реципиенты гемопоэтических стволовых клеток.В последнее время отмечается увеличение количества пациентов, получающих таргетные лекарственные средства,моноклональные антитела и новые агенты в схемах лечения аутоиммунных, ревматологических заболеваний и злокачественных новообразований. Важно отметить, что инвазивные пневмококковые инфекции обычно протекают более тяжело в обозначенных группах высокого риска, в сравнении с общей популяцией иммунокомпетентных лиц [1–5].

На сегодняшний день показатели инфекционной заболеваемости и летальности среди пациентов с множественной миеломой (ММ) продолжают впечатлять. Например, в объёмной исследованной когорте из Великобритании,1 из 10 пациентов с ММ погибал от инфекционных осложнений в течение 10 недель с момента постановки диагноза [6]. Кроме того, в не менее значительном по объёму шведском исследовании было показано, что из 9253 выявленных пациентов с ММ 22 % погибают от инфекций в течение первого года после постановки диа-гноза,в то время как основной нозологической формой инфекционных осложнений являются внебольничные пневмонии [7].

На фоне этих цифр впечатляют новые данные о фармакотерапии множественной миело-мы.Революция в иммунотерапии рака привела к переписыванию клинических характеристик и течения этого заболевания.Продолжитель-ность жизни пациентов с ММ сегодня значительно увеличена именно за счёт эффективного иммунологического воздействия на заболевание, являющегося основой функционального излечения,что оценивается как реалистичная и захватывающая перспектива на ближайшие годы. Однако эти действительно впечатляющие успехи на самом деле не принесут пользы для одного из каждых 10 пациентов, которые и сегодня продолжают погибать от инфекционных осложнений на ранних стадиях лечения. Более того,по мере повышения непосредственного эффекта иммунотерапии и таргетной терапии ММ, относительный вклад инфекций в структуру летальности при данной нозологии будет увеличиваться.Одно из наиболее интересных исследований по профилактике инфекций во время циклов терапии ММ новыми агентами посвящено вопросу рутинной антибиотикопро-филактики. Авторы клинического исследования TEAMM, проведённого в Великобритании, оценили эффективность однократной ежесуточной дозы 500 мг левофлоксацина в течение 12 недель интенсивного лечения ММ новыми агентами.В качестве основных исходов в исследовании были приняты частота эпизодов фебрильной нейтропении и общая выживае- мость пациентов. К 12 неделям в исследовании была достигнуты статистически значимые различия в выживаемости в пользу группы с антибиотикопрофилактикой по сравнению с контрольной группой [8]. Однако стоит подчеркнуть, что данный подход несёт в себе ряд опасных последствий в связи с увеличением числа побочных эффектов такого длительного применения антибиотиков,а также риска роста устойчивости к антибиотикам.Именно поэтому вакцинация может быть наиболее безопасной и эффективной мерой для профилактики внебольничных пневмоний у пациентов гематологического профиля с ММ,тем более, что именно пневмококки занимают лидирующее место в структуре инфекционной заболеваемости дыхательной системы у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию [9].

Иммунный ответ на пневмококковые вакцины

Невысокая иммуногенность полисахаридных пневмококковых вакцин у детей младшего возраста и взрослых с иммуносупрессией связана с Т-независимым характером иммунного ответа на данный тип вакцин.Характеристики рецепторов антител и Т-клеток у взрослых и детей младшего возраста существенно различаются. Кроме того, антипневмококковые антитела ассоциированы со специфическими линиями В-клеток определённых участков селезёнки, которые, как известно, не развиты у детей в возрасте до 2-х лет. Описанная потребность в функционально развитой активной селезёнке объясняет как повышенную восприимчивость к пневмококковой инфекции у детей младшего возраста,так и у взрослых пациентов с аспленией во всех возрастах, а также у гематологических пациентов с иммуносупрессией. Усилия исследователей по решению проблемы низкой иммуногенности полисахаридной вакцины в описанных группах привели к разработке пневмококковой конъюгированной вакцины.В рамках этой работы было установлено,что ковалентное связывание полисахарида с белковым носителем эффективно превращает Т-независимый тип полисахарида в Т-зависимый антиген, что имеет долгосрочные преимущества в иммуногенности [10]. Таким образом, пневмококковая конъюгированная вакцина,в составе которой капсульные полисахариды связаны с белком-носителем, приводит к включению Т-клеток в иммунный ответ и улучшению продукции В-клеток, повышению иммунологической памяти, а также к смене классов антител и повышению уровней Ig . Технологический процесс создания коньюгированных вакцин весьма сложен, и требует, чтобы каждый полисахарид пневмококка был индивидуально конъюгирован с белком-носителем, что, таким образом, ограничивает количество серотипов, которые могут быть включены в вакцину [10–13]. Кроме того,в экспериментальной модели исследователи продемонстрировали роль CD4 + Т-клеток (Th2 и Th17) в иммунном контроле инфекции, вызванной S. pneumoniae; а Th2 и Th17 являются субпопуляциями CD4 + Т-лимфоцитов [14, 15]. Итак, иммунный ответ на вакцинацию полисахаридной пневмококковой вакциной опосредуется Т-независимым В-клеточным путём.Напротив,иммунный ответ на конъюгированную пневмококковую вакцину основан на Т-зависимой (CD4 + ) активации В-клеток.

Таргетные лекарственные средства и новые агенты

Среди новых агентов в лечении множественной миеломы выделяют ингибиторы протеасом (бортезомиб, как первый доступный препарат), иммуномодулирующие средства (леналидомид) и моноклональные антитела.Ингибиторы про-теасом нового поколения (карфилзомиб и икса-зомиб), иммуномодулирующие средства нового поколения (помалидомид) и моноклональные антитела (элотузумаб и даратумумаб) были одобрены для лечения множественной миеломы совсем недавно, в 2015–2016 годах, в то время как бортезомиб был одним из первых препаратов, войдя в клиническую практику чуть более десятилетия назад [16]. При этом, практически у всех из приведённых новых агентов среди описанных побочных эффектов отмечаются инфекционные осложнения, и в первую очередь пневмонии,что особенно характерно для ингибиторов протеасом и иммуномодулирующих средств [17–20]. Несмотря на то, что уже имеются данные относительно профилей безопасности таргетной и иммунотерапии с точки зрения инфекционных рисков [21], до настоящего времени отсутствовало полное понимание клинической эффективности пневмококковой вакцинации у пациентов с множественной миеломой,получаю-щих лечение новыми агентами и таргетными лекарственными средствами, в частности, ингибиторами протеасом (иксазомиб, борте-зомиб) и иммуномодулирующими препаратами (леналидомид, талидомид, помалидомид). В связи с этим,целью выполняемого исследования была оценка клинической эффективности новой предложенной трёхдозовой схемы вакцинации 13-валентной пневмококковой конъюгированной вакциной (PCV13) в отношении профилактики пневмоний у пациентов с множественной миеломой на фоне лечения новыми агентами.

Материалы и методы. В данное проспективное клиническое исследование были включены взрослые пациенты с установленным диагнозом множественной миеломы на базе Республиканского центра гематологии и пересадки костного мозга (г. Минск, Республика Беларусь) в период 2017–2019 гг. В схемах лечения множественной миеломы все включённые пациенты получали препараты из группы новых агентов.Вакцинация производилась 13-валентной пневмококковой вакциной (PCV13) в соответствии с инструкцией по применению в интервалах между блоками лечения новыми агентами (бортезомиб, леналидомид, иксазомиб в сочетании или без дексаметазона). Схемы вакцинации были основаны на 3-х дозах пневмококковой вакцины с минимальным интервалом в 1 месяц.Введение вакцины планировалось в середине 2-х недельного интервала между блоками лечения новыми агентами, что представлено на рис. 1, в рамках дизайна исследования.В общей сложности 18 пациентов с ММ были вакцинированы на фоне лечения новыми агентами.В составе контрольной группы наблюдения были 18 пациентов, сопоставимых по возрасту, полу, основному диагнозу и схемам лечения,со стандартными мерами профилактики инфекций.В качестве первичного исхода в исследовании была принята частота клинико-радиологически подтверждённых пневмоний в течение одного года наблюдения. Клинико-радиологически подтверждённая пневмония определялась как наличие лёгочного инфильтрата или консолидации у пациентов с клиническими данными в пользу пневмонии (наличие лихорадки, кашля, болей в груди, одышки, хрипов, крепитации, тахикардии и тахипноэ). Основываясь на допущении,что большая часть внеболь-ничных пневмоний в исследуемой категории пациентов вызывается S. pneumoniae,в исследовании ожидалось получение различий в первичной заболеваемости пневмониями, несмотря на отсутствие микробиологического подтверждения этиологии в вакцинированной и не вакцинированной группах.Известная сложность микробиологического подтверждения пневмококковых инфекций послужила основанием для определения в качестве способа оценки первичного исхода именно клинико-радиологической дихотомической точки (наличие пневмонии) [22]. У всех пациентов было получено информированное согласие, а также была обозначена осознанная приверженность вакцинации. Дизайн исследования был предварительно утверждён и зарегистрирован в базе данных Национального института здравоохранения США (ClinicalTrials. gov ID: NCT03619252). Нежелательные явления определялись и оценивались с помощью критериев CTCAE версии 4.0. Критерии включения в исследование были следующие: подтверждённый диагноз множественной миело-мы;лечение новыми агентами (бортезомиб или леналидомид или иксазомиб);клиренс креатинина выше 30 мл/мин на день начала участия.Критериями исключения были: противопоказания к использованию одного из исследуемых препаратов или компонентов (включая аллергический анамнез); клиренс креатинина ниже 30 мл/мин в день участия; психическое расстройство или неспособность понять или следовать инструкциям;актив-ная бактериальная, вирусная, грибковая или протозойная инфекция в день начала участия в исследовании. Методы непараметрической статистики (критерий χ2-квадрат, точный тест Фишера) были использованы для оценки различий между группами, статистическая значимость была установлена значением p = 0,05, при этом мультивариантный анализ проводился последовательно с помощью логистической регрессии с порогом p < 0,2 в моновариантном анализе. Среди статистических пакетов, использованных в исследовании, были: свободная программная среда R (v.3.5.3) и MedCalc (v.19.2.0).

Рисунок 1. Схема дизайна проспективного клинического исследования в соответствии с руководящими принципами CONSORT.

Результаты и обсуждение. Базовые клинические и демографические характеристики пациентов групп в исследовании приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Характеристика	Показатель	Пациенты с ММ на фоне новых агентов (n = 36)		p
		PCV13 вакцинация (n = 18)	Группа контроля (n = 18)
Возраст (годы)	> 65	3 (16.7 %)	4 (22.2 %)	1
Пол	Ж	5 (27.8 %)	6 (33.3 %)	0.725
	М	13 (72.2 %)	12 (66.7 %)
Подгруппа множественной миеломы	IgG	16 (88.9 %)	15 (83.3 %)	1
	Non-IgG1	2 (11.1 %)	3 (16.7 %)
Гипогамма-глобулинемия	Глубокая2	9 (50 %)	10 (55.6 %)	1
Лейкоциты	> 1000/ мкл	15 (83.3 %)	16 (88.9 %)	1
Стадия ММ по ISS	1	4 (22.2 %)	3 (16.7 %)	1
	2	7 (38.9 %)	9 (50.0 %)
	3	5 (27.8 %)	6 (33.3 %)
Гемоглобин	< 10 г/дл	4 (22.2 %)	5 (27.8 %)	1
Креатинин	> 2 мг/дл	3 (16.7 %)	5 (27.8 %)	0.691
Новые агенты	Бортезомиб	11 (61.1 %)	9 (50.0 %)	0.738
	Леналидомид	5 (27.8 %)	4 (22.2 %)	1
	Иксазомиб	2 (11.1 %)	5 (27.8 %)	0.402
Случаи пневмонии, абс. ( %)		3 (16.7 %)	9 (50 %)	0.037

Базовые характеристики пациентов в исследовании

• ¹    Non-Ig включают IgA и IgM, здесь и далее.

• ²    Определён как уровень не-ММ иммуноглобулинов менее одной четверти от нижнего нормального предела.

Всего в исследуемой группе было описано 12 случаев (33,3 %) подтверждённых пневмоний (n = 36), с распределением между вакцинированной и контрольной группами: 3 (16,7 %) и 9 (50 %) соответственно (p = 0,037, точный тест Фишера). Установленная высокая частота пневмоний объясняется сочетанием иммуносупрессивного эффекта основного заболевания и ранее описанных побочных эффектов новых агентов [7, 17]. В трёх случаях в контрольной группе сравнения было получено микроскопическое подтверждение грамположитель-ных диплококков в мокроте, и только в одном случае был отмечен непосредственный рост S.

pneumoniae на питательной среде с последующим подтверждением автоматическим бактериальным анализатором (VITEK 2, Biomerieux, Франция).В исследовании не было зарегистрировано ни летальных исходов, связанных с пневмониями,ни нежелательных явлений при вакцинации согласно CTCAE v. 4.0. Первоначальная эмпирическая антибактериальная терапия пневмоний у пациентов с множественной миеломой включало схемы, основанные на цефепиме, цефтазидиме, линезолиде на усмотрение лечащего врача. Характеристики пациентов с наличием пневмонии/без пневмонии в исследовании приведены в таблице 2 ниже.

Таблица 2.

Характеристика	Показатель	Пациенты с ММ (n = 36): 1 год наблюдения
		С пневмонией (n = 12)	Без пневмонии (n = 24)
Возраст (годы)	> 65	4 (33.3 %)	3 (12.5 %)
Пол	Ж	6 (50.0 %)	6 (25.0 %)
	M	6 (50.0 %)	18 (75.0 %)

Характеристика	Показатель	Пациенты с ММ (n = 36): 1 год наблюдения
		С пневмонией (n = 12)	Без пневмонии (n = 24)
Подгруппа множественной миеломы	IgG	12 (100 %)	19 (79.2 %)
	Non-IgG	—	5 (20.8 %)
Гипогамма-глобулинемия	Глубокая	7 (58.3 %)	12 (50.0 %)
Лейкоциты	> 1000/ мкл	11 (91.7 %)	20 (83.3 %)
Стадия ММ по ISS	1	3 (25.0 %)	4 (16.7 %)
	2	8 (66.7 %)	8 (33.3 %)
	3	4 (33.3 %)	7 (29.2 %)
Гемоглобин	< 10 г/дл	1 (8.3 %)	8 (33.3 %)
Креатинин	> 2 мг/дл	5 (41.7 %)	3 (12.5 %)
Новые агенты	Бортезомиб	5 (41.7 %)	15 (62.5 %)
	Леналидомид	4 (33.3 %)	5 (20.8 %)
	Иксазомиб	3 (25.0 %)	4 (16.7 %)
Вакцинация	PCV13	3 (25.0 %)	15 (62.5 %)

Характеристики пациентов с/без пневмоний в исследовании

В качестве следующего шага обработки данных был проведён мультивариантный анализ с использованием логистической регрессии с порогом p < 0,2 в моновариантном анализе для оценки независимоcти влияния вакцинации PCV13 на риск развития пневмонии у пациентов, получающих новые препараты в качестве лечения множественной миеломы (табл. 3).

Таблица 3.

Предикторы развития пневмонии у пациентов с множественной миеломой, получающих лечение новыми агентами

Предиктор	Моновариантный этап		Мультивариантный этап
	ОШ (95 % ДИ)	p	ОШ (95 % ДИ)	p
Возраст (> 65 лет)	3.50 (0.64–19.24)	0.150
Пол (женский)	3.00 (0.70–12.93)	0.141	3.91 (0.66–23.39)	0.135
MM подгруппа IgG	7.05 (0.36–138.96)	0.200
ISS стадия 3	1.21 (0.27–5.38)	0.798
Креатинин > 2 мг/дл	5.00 (0.94–26.50)	0.059	5.63 (0.82–38.74)	0.079
Hb < 10 г/дл	0.18 (0.02–1.67)	0.132	0.14 (0.01–1.70)	0.123
Глуб. гипогаммаглемия	1.40 (0.35–5.67)	0.637
Лейкоциты > 1000 кл/мкл	2.20 (0.22–22.20)	0.504
Бортезомиб	0.43 (0.10–1.76)	0.240
Леналидомид	1.90 (0.40–8.98)	0.418
Иксазомиб	1.67 (0.31–9.04)	0.554
Вакцинация PCV13	0.20 (0.04–0.94)	0.041	0.14 (0.02–0.93)	0.041

Таким образом, только пол, уровень креатинина крови свыше 2 мг/дл, уровень гемоглобина крови ниже 10 г/дл и вакцинация коньюгированной пневмококковой вакциной показали статистически значимые эффекты в моновариантном этапе анализа,поэтому они были включены в мультивариантный этап, где только вакцинация показала неза- висимый защитный эффект, в то время как остальные переменные являлись зависимыми побочными факторами в исследова-нии.Абсолютное снижение риска развития пневмонии у пациентов,прошедших схему вакцинации против пневмококковой инфекции, составило 33,3 %. Кроме того, было рассчитано число, необходимое для получения одного дополнительного благоприятного исхода при вакцинации (NNT = 3,0; 95 % ДИ 1,609–22,104; p = 0,0571). Итак, по результатам логистической регрессии наблюдалось статистически значимое независимое влияние предложенного 3-дозового режима вакцинации коньюгированной 13-валентной пневмококковой вакциной на заболеваемость пневмониями у пациентов с ММ. В рамках обсуждения отметим, что ранее были опубликованы некоторые исследования в области пневмококковой вакцинации при множественной миеломе,однако они имели серьёзные ограничения,и в первую очередь это касалось небольшого числа пациентов с ММ и отсутствия клинической оценки эффекта вакцинации.Так, в одном из исследований была выполнена оценка титров Ig к серотипам пневмококков, что показало снижение длительности иммунного ответа на вакцинацию у пациентов с множественной миеломой по сравнению с контрольной группой общей популяции [23]. Исследование, выполненное L. Renaud и соавт. [24], показало, что с иммунологической точки зрения пациенты с ММ способны продемонстрировать адекватный ответ на пневмококковую вакцинацию, независимо от имеющейся гипогаммаглобулинемии, с ожидаемым снижением иммунного ответа непосредственно после аутологичной трансплантации ГСК.В обоих приведённых в обсуждении исследованиях отсутствовали клинические данные о влиянии вакцинации на развитие пневмонии у пациентов с ММ, в то время как считается, что жёсткие точки клинических исходов, такие как пневмония, во многом определяет эффективность профилактической меры воздействия в реальных условиях.

Выводы . Дальнейшее внедрение программ вакцинопрофилактики инфекций у взрослых пациентов с иммуносупрессией в онкологии, гематологии и трансплантологии может послужить основой для снижения частоты жизнеугрожающих инфекционных осложнений в данной высокотехнологичной и экономически затратной области медицины.В настоящей работе мы впервые установили статистически значимый независимый клинический защитный эффект вакцинации коньюгированной пневмококковой вакциной в отношении риска развития пневмонии у гематологических паци-ентов,получающих новые таргетные агенты. Эти новые таргетные и иммунопрепараты уже показали блестящие результаты в лечении множественной миеломы, в то время как инфекции, особенно пневмонии, зачастую остаются нерешённой проблемой.Несмотря на возможное снижение иммунного ответа на вакцинацию во время химиотерапии и таргетной терапии, в исследовании была доказана клиническая эффективность новой схемы вакцинации, основанной на 3-х дозах коньюгированной пневмококковой вакцины у пациентов с множественной миеломой.

Конфликты интересов

Источник финансирования

Исследование выполнено на базе и при поддержке государственного учреждения «Минский научно-практический центр хирургии, трансплантологии и гематологии», других источников финансирования исследования не имелось.

Вклад авторов

Концепция и дизайн: И. О. Стома, А. Л., Усс, И. А. Искров

Сбор и обработка данных: И. А. Искров, И. Ю. Лендина, И. О. Стома

Представление материалов исследования: И. О. Стома, И. А. Искров, И. Ю. Лендина

Анализ и интерпретация: И. О. Стома, А. Л., Усс, И. А. Искров

Подготовка рукописи: И. О. Стома

Окончательное одобрение рукописи: И. О. Стома, А. Л., Усс