Приобретенные гемолитические анемиии неиммунного генеза (лекция). Часть 3

Гемолитическая анемия (ГА) – это патология, при которой имеет место ускоренное разрушение красных кровяных телец (эритроцитов). Гемолитические анемии представлены как самостоятельными нозологическими формами, так и возможными проявлениями других системных аутоиммунных, онкологических и гематологических заболеваний.

Основными чертами гемолитических анемий являются наличие анемического синдрома (АС) в сочетании с такими симптомами как:

• 1)    желтуха (иктеричность кожных покровов, видимых слизистых, склер);

• 2)    гипербилирубинемия (с повышением непря-

• individual diseases, and so are given the clinical picture, differential diagnosis and treatment of acquired HA. The lecture will be of interest to an audience of hematologists, internists, pediatricians, transfusiologists who improve their qualifications, as well as clinical residents and students of medical universities.

• 3)    потемнение мочи за счет высокого содержания уробилина (уробилирубинурия) и кала (гиперхо-лия);

• 4)    спленомегалия или гепатоспленомегалия;

• 5)    гиперретикулоцитоз (увеличение ретикулоцитов более 5% или 50‰).

При осмотре пациентов можно обнаружить нарушения, свойственные той или иной патологии. Например, для наследственных ГА у больных могут выявляться деформации костей скелета: башенный череп, высокое «готическое» твердое нёбо, микрофтальмия, аномалии расположения зубов, укорочение мизинцев. Если имеют место микроцирку- ляторные нарушения, обусловленные измененной формой эритроцитов при некоторых вариантах патологии мембраны клеток или нарушения структуры гемоглобина с его полимеризацией, то могут возникать трофические язвы на коже нижних конечностей, реже, некроз в головках крупных костей, внутренних органов с соответствующей симптоматикой.

Особое значение в диагностике ГА имеет анамнез заболевания. Например, указание на факт укуса змеи, дает понимание возникновения причины острого гемолиза у пациента в результате действия гемолитического яда. Указание на продолжительный бег, марширование на плацу позволяет заподозрить механический генез ГА у индивидуума.

Важную роль в диагностике играет уточнение характера гемолиза с помощью тестов на определение в крови уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гаптоглобина, связывающего свободный гемоглобин, гемосидерина в моче; поскольку они являются индикаторами внутрисосудистого (внеклеточного) гемолиза, позволяющими дифференцировать его от внесосудистого (преимущественно, внутриклеточного).

Изучая морфологию мазков периферической крови, можно выявить полихромазию, макроцитоз, сфероцитоз, эллиптоцитоз, фрагментированные или серповидные клетки, мишеневидные, а также ядросодержащие эритроидные элементы (нормбо-циты/эритробласты). Сочетание анемии с другими цитопениями позволяет заподозрить системные иммунные нарушения, наличие костномозговой недостаточности, а при сочетании с наличием незрелых и бластных клеток – гемобластоз.

Для дифференциальной диагностики гемолитической анемии часто используются специальные лабораторные тесты, например, на осмотическую резистентность (стойкость) эритроцитов, при подозрениях на дефицит ферментов в эритроцитах – определение их содержания в клетках. Для выявления специфических мутаций используются молекулярно-биологические методы, например, полимеразная цепная реакция (ПЦР). Один из основных тестов, позволяющих отличить иммунную от неим- мунной – антиглобулиновый тест Кумбса.

Важно подчеркнуть, что своевременная диагностика гемолитической анемии позволяет правильно подобрать адекватную терапию у таких пациентов и недопустить развития тяжелого стостояния с неблагоприятным исходом.

Гемолитические анемии принято подразделять на две большие группы: врожденные или наследственные (рассмотрены в предыдущих лекциях) и приобретенные. Последние подразделяют на ГА неиммунного и иммунного генеза. В настоящей лекции будут детально рассмотрены приобретенные гемолитические анемии неиммунного генеза.

ПОНЯТИЕ И КЛАССИФИКАЦИЯ ПРИОБРЕТЕННЫХ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЙ АНЕМИЙ НЕИММУННОГО ГЕНЕЗА

Приобретенные ГА – это группа заболеваний с различным патогенезом. Их объединяет гемолиз эритроцитов в периферической крови (внутрисосудистый гемолиз). По механизму разрушения эритроцитов (гемолиза) различают приобретенные гемолитические анемии иммунного и неиммунного характера. Клинические признаки этих анемий, как правило, совпадают, даже несмотря на разные патогенетические механизмы.

Приобретенные гемолитические анемии принято подразделять на четыре большие группы в зависимости от механизма повреждения эритроцита:

• 1)    механические гемолитические анемии (маршевая гемоглобинурия, искусственные кардиальные и сосудистые клапаны);

• 2)    анемии, обусловленные воздействием экзогенных факторов (инфекции, химические факторы, токсины, ожоги и т. д.) - экстракорпускулярные;

• 3)    анемии, обусловленные патологией системы комплемента -(пароксизмальная ночная гемоглобинурия, а-ГУС) - интракорпускулярные;

• 4)    микроангиопатические гемолитические анемии.

Ниже подробно и последовательно рассмотрим основные варианты гемолитических анемий неиммунного генеза.

1.    МЕХАНИЧЕСКИЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ ИЛИ ГЕМОГЛОБИНУРИЯ ВСЛЕДСТВИЕ ГЕМОЛИЗА, ВЫЗВАННАЯ ДРУГИМИ ВНЕШНИМИ ПРИЧИНАМИ

^КОД ПО МКБ10 ^ D59.6^

Механические ГА относятся к приобретенным анемиям, обусловленных механическим повреждением эритроцитов, приводящим к развитию гемолитической анемии.

Механическое повреждение эритроцитов наблюдаются при:

• 1)    прохождении эритроцитов по мелким сосудам над костными выступами, где они подвергаются

сдавлению извне (маршевая гемоглобинурия);

• 2)    преодолении эритроцитами градиента давления на протезах клапанов сердца и сосудов (чаще при использовании стеллитовых клапанов, чем силиконовых);

• 3)    прохождении эритроцитов по мелким сосудам с измененными стенками (микроангиопатическая гемолитическая анемия);

• 4)    пароксизмальной холодовой гемоглобинурии.

Маршевая гемоглобинурия. Данный вариант гемолитической анемии возникает после длительного бега или ходьбы, особенно по твердой поверхности (асфальтная, бетонная дорога) в обуви на тонкой подошве, у солдат при ежедневных длительных тренировках на плацу (маршировка), занятий боксом, каратэ или тяжелой атлетикой. Если обувь носить с мягкими стельками, то гемоглобинурия не возникает. Этот факт доказывает, что причина гемолиза – именно внешнее травмирование эритроцитов.

Диагностика

У лиц, имеющих маршевую гемоглобинурию, эритроциты не отличаются от нормальных красных клеток ни морфологически (даже во время острого гемолиза), ни биохимически. Единственным симптомом заболевания является появление гемогло-бинемии и гемоглобинурии после продолжительной ходьбы или бега. При сопутствующем повреждении мышц может развиться также миоглобинурия; однако функция почек при этом не страдает.

Лечение и профилактика

Специального лечения не требуется.

Профилактика сводится к ношению обуви с мягкими стельками, для спортсменов – кроссовки на высокой и мягкой подошве.

Гемолитические анемии, связанные с механическим повреждением эритроцитов в сосудах среднего и крупного калибра. ГА у пациентов с протезированными клапанами сердца и крупных сосудов обусловлена механическим внутрисосудистым разрушением эритроцитов. Гемолиз развивается у больных с протезированным аортальным клапаном (стеллитовые клапаны) или его дисфункцией (околоклапанная регургитация) примерно в 10% случаев. Однако искусственные митральные клапаны в виде биопротезов (свиные клапаны) редко вызывают гемолиз, значимый для больного. Кроме того, механический гемолиз может быть у пациентов с аортобедренными шунтами.

Механизм

Разрушение эритроцитов искусственными клапанами – результат одновременного воздействия ряда факторов: а) действие значительной силы на мембрану эритроцита при турбулентном токе крови; это особенно заметно, когда кровь под высоким давлением проталкивается через малое отверстие (например, при околоклапанной регургитации); б) прямого механического повреждения эритроцита в момент закрытия запирательного элемента клапана; в) повреждения мембраны эритроцита при прохождении его через отложения нитей фибрина на участках, где опорное кольцо клапана неплотно прилегает к тканям сердца; г) дополнительным фактором усугубляющим анемию является использование антикоагулянтов и антиагрегантов, которые приводят к возникновению микрокровотечений из слизистых, например, тонкой или толстой кишки.

Клиническая картина

При механической гемолитической анемии может наблюдаться:

• 1)    анемический синдром, проявляющийся слабостью, снижением работоспособности, головокружением; реже обморочным состоянием, шумом в ушах, мельканием «мушек» перед глазами, нарастанием одышки и сердцебиения даже при обычной физической нагрузке, а у пожилых пациентов – учащением приступов стенокардии;

• 2)    гемолитический синдром в виде субиктеричности склер, изменения окраски мочи (красноватая или бурая), болей в поясничной области, одутловатости лица.

Тяжелый гемолиз эритроцитов возможен после закрытия дефекта межпредсердной перегородки типа ostium primum заплатой из синтетического материала. Умеренное сокращение срока жизни эритроцитов с легкой анемией или без анемии иногда наблюдается при тяжелом обызвествлении аортального клапана. Механический гемолиз может быть характерен у пациентов, перенесших аортобедренное и аортокоронарное шунтирование.

Диагностика

В тяжелых случаях развивается выраженная анемия с содержанием гемоглобина < 70-80 г/л; в периферической крови выявляется ретикулоцитоз, появляются шизоциты, снижается содержание гаптоглобина, повышается активность ЛДГ, возникают гемоглобинемия и гемоглобинурия. С мочой может в течение длительного периода теряться большое количество железа (в виде гемоглобина или гемосидерина), что приводит к его дефициту, усугубляя симптомы анемии (сочетание с железодефицитной анемией). При подсчете миелограммы наблюдается раздражение эритроидного ростка костного мозга с усилением образования новых эритроцитов с нормальными их размерами и формой.

Лечение

• 1.    При дефиците железа – терапия пероральными формами железа по 50-100 мг в день. При отсутствии эффекта – назначение парентерального железа, например, железа (III) гидроксид олигоизомальтозат по 500-1000 мг на 200 мл физилогического раствора в/в капельно однократно. Повышение уровня гемоглобина в результате такого лечения улучшается оксигенация периферических тканей, в том числе миокарда, что может сократить частоту сердцебиения и уменьшить интенсивность механического гемолиза.

• 2.    Ограничение физической активности уменьшает интенсивность гемолиза.

• 3.    При тяжелой анемии – трансфузии донорских эритроцитов. Если эти меры безуспешны, необходимо полностью устранить околоклапанную регургитацию или поменять протез.

2.    ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ВОЗДЕЙСТВИЕМ ЭКЗОГЕННЫХ ФАКТОРОВ: ИНФЕКЦИИ, ХИМИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ТОКСИНЫ И ДР.

К экстракорпускулярным неиммунным гемолитическим анемиям относят те, которые возникают вследствие гемолиза, обусловленного повреждением мембраны эритроцитов различными внешними факторами: инфекциями, химическими веществами, токсинами (ядами) змей, пауков, рыб.

Тяжелым гемолизом могут сопровождаться инфекции. Одни возбудители инфекционных заболеваний, например, бартонеллеза, малярии и бабезиоза (пироплазмоз) паразитируют прямо в эритроцитах. Другие микроорганизмы оказывают непрямое повреждающее действие на эритроциты. Наиболее ярко оно выражено при сепсисе, этиологическим фактором которого является Clostridium perfringens. Этот анаэроб вырабатывает фосфолипазу, которая вызывает лизирование эритроцитов за счет нарушения связи между глицерином и фосфорной кислотой в молекуле лецитина. Бактериемия, вызванная стафилококками, стрептококками (пневмококками), палочкой Escherichia coli и некоторыми другими микроорганизмами также нередко сопровождается легким преходящим гемолизом с развитием ГА.

Гемолитические анемии, обусловленные инфекционным агентом

Малярия (код по МКБ10 – B50-B54) – является одним из вариантов паразитарного воздействия, для которого наиболее характерна тяжелая гемолитическая анемия. Возбудитель относится к трансмиссивной паразитарной инфекции рода Plasmodium. Заболевание характеризуется циклическим течением, рецидивами и проявляется лихорадочными пароксизмами, гепатоспленомегалией, анемией. Встречается в основном в странах с тропическим и субтропическим климатом, ежегодно заболевает от 300 до 500 млн. человек, а смертность достигает 1,5-3 млн. в год. Передается при укусе самки комара рода Anopheles.

Патогенез

Возбудитель малярии (Plasmodium) в организме человека размножается в гепатоцитах (на стадии спорозоита) и эритроцитах (на стадии мерозоита). Тропность к определенным клеткам определяется лиганд-рецепторным взаимодействием поверхностных молекул паразита и клеток хозяина. Находясь в тканях, возбудители не вызывают клинической симптоматики, но выходя в кровь и внедряясь в эритроциты, начинается процесс роста и деления. Для роста и развития плазмодиум использует гемоглобин и белки эритроцитов, для энергии – глюкозу. Конечным продуктом является токсичный пигмент гемозоин. Малярийные плазмодии вызывают лизис инфицированных и неинфицированных эритроцитов, подавляют гемопоэз, усиливают селезеночный клиренс эритроцитов, что ведет к анемии, тромбоцитопении, гепатоспленомегалии.

Скопление инвазированных эритроцитов в сосудах головного мозга, внутренних органов, почек, печени, кишечника, костного мозга, плаценты приводит к приклеиванию поражённых эритроцитов к эндотелиальным клеткам сосудов и их секвестрации с последующей закупоркой сосудов и ишемии поражённых органов. Эритроциты становятся ригидными, что ухудшает реологические свойства крови и усугубляет нарушение микроциркуляции.

Клиническая картина

Продромальный период длится 1-5 дней и характеризуется общевоспалительной реакцией. В малярийном лихорадочном приступе выделяют три фазы: озноб, жар и потливость. Фаза потрясающего озноба продолжается от нескольких минут до 1-2 часов и сменяется стадией жара. Температура тела достигает 40-41°С, кожные покровы становятся сухими и горячими, лицо краснеет. Головная боль, боли в поясничной области и суставах усиливаются. Фаза жара продолжается от одного до нескольких часов и сменяется периодом потоотделения. Температура критически падает, потоотделение профузное. Продолжительность пароксизма составляет 6-10 часов. После пароксизма наступает период апирексии, длящийся около 40 часов.

Для малярии характерны гипотония, тахикардия соответственно температуре тела, увеличение печени (с первых дней заболевания), спленомегалия (со второй недели болезни). Острый гемолиз часто сочетается с церебральными расстройствами. В основе гемолиза лежит высокая ломкость эритроцитов, активация ретикулоэндотелиальной системы, отложение циркулирующих иммунных комплексов на эритроцитах и макрофагах. В первую очередь гемолизируются пораженные эритроциты, нормальные также подвергаются гемолизу. Иногда острый гемолиз и нарастающая острая почечная недостаточность требуют гемодиализа.

Диагностика

Большое значение в диагностике имеет выяснение эпиданамнеза (выезд за границу в тропические или субтропические страны эндемичные по малярии).

В гемограмме признаки гемолитической анемии, лейкопения (нейтропения, анэозинофилия, относительный лимфоцитоз), повышение СОЭ. При микроскопическом исследовании пораженные эритроциты могут быть в диаметре увеличены до 10-12 мкм (макроцитоз), неправильной формы, с бахромчатым краем, содержать множественные мелкие или крупные азурофильные зерна. Важно проводить микроскопическое исследование крови (тонкий мазок и толстая капля), окрашенные по Романовскому-Гимзе с подсчетом числа паразитов в 1 мкл крови. Молекулярно-генетический метод (ПЦР) обнаружения ДНК паразита позволяет поставить окончательный диагноз.

Дифференциальная диагностика

Необходимо дифференцировать с менингитами, брюшным тифом, сепсисом, арбовирусными инфекциями, гепатитами, лептоспирозом, возвратным тифом, геморрагическими лихорадками, вирусными энцефалитами, кишечными инфекциями, трипаносомозом, висцеральным лейшманиозом.

Лечение

• 1.    Этиотропная терапия: аминохинолины (хлорохин, гидроксихлорохин), хинолинметанолы (меф-лохин), производные артемизинина (артемизинин, артесунат), бигуаниды (прогуанил), комбинированные препараты (хлорохин с прогуанилом – саварин, атовахон с прогуанилом – маларон).

• 2.    Патогенетическая и симптоматическая терапия: при снижении гематокрита ниже 20-25 % или гемоглобина ниже 60-70 г/л показано переливание донорских эритроцитов. Для снижения интоксикации – инфузионная терапия, для снижения высокой лихорадки – нестероидные противовоспалительные препараты.

Гемолитические анемии, обусловленные химическим повреждением эритроцитов

Контакт с ядовитыми змеями и ящерицами (код по МКБ10 – X20), контакт с ядовитыми пауками (код по МКБ10 – X21), контакт со скорпионом (код по МКБ10 – X22)

Характеристика

Гемолиз эритоцитов может быть результатом прямого действия яда змей и пауков на эритроциты. Ядовитыми змеями, обладающими гемолитическими ядами, являются гремучая змея, гюрза, гадюка, щитомордник, ядозуб, эфа, кобра (у двух последних – яд обладает смешанным эффектом – гемолитическим и нейропаралитическим). Яд кобры оказывает прямое гемолитическое действие in vitro. При укусе кобры у человека возникает умеренный гемолиз с микросфероцитозом. Укусы пауков, особенно бурого отшельника, вызывают острый внутрисосудистый гемолиз, продолжающийся от нескольких дней до недели.

Эпидемиология

Гремучие змеи (подсемейство гадюковые) в большей степени обитают в Америке, однако 70 видов в Азии, три – в России. Гадюки являются самыми распространенными змеями и встречаются практически на всей территории России.

Патогенез

Яд гадюки содержит фосфолипазу, геморрагин (вызывает дегенерацию и лизис эндотелия), гиалуронидазу (протеолитический фермент), лецитиназу и другие биологически активные вещества. Проникая в кровь, яд посредством фосфолипазы активи- рует лецитин, который обладает гемолитическим и цитолитическим эффектом с поражением клеток крови (прежде всего эритроцитов) и тканей, вызывая кардиотоксический, антикоагуляционный и цитолитический эффекты. Змеиный яд является причиной развития ДВС-синдрома, приводит к высвобождению биологически активных веществ (гистамина, брадикинина, и др.) с последующим падением артериального давления, нарушением микроциркуляции, отеком тканей с развитием гиповолемии, шока, острой анемии и дистрофические изменения в паренхиматозных органах.

Клиническая картина

При укусах змей характерны:

• 1)    симптомы интоксикации (слабость, головокружение, бледность кожных покровов, тошнота, рвота, обморочные состояния, малый и частый пульс, снижение АД – за счет высвобождения в кровоток гистамина и других шоковых субстанций);

• 2)    развитие внутрисосудистого гемолиза эритроцитов (анемия с ретикулоцитозом, неконъюги-рованная гипербилирубинемия, повышение уровня свободного гемоглобина в крови, гемоглобинурия, гиперплазия красного кроветворного ростка костного мозга);

• 3)    развитие ДВС-синдрома (гемокоагуляционный шок) с обильной внутренней крово- и плаз-мопотерей, гиповолемией (постгеморрагический шок). Свертываемость крови в первые 30-90 мин резко повышается; отмечаются отложение фибрина в капиллярах и множественные микротромбозы. Затем наступает длительная фаза гипокоагуляции с выраженной гипофибриногенемией и кровоточивостью (носовые, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия, кровоизлияния в органы, оболочки мозга, серозные оболочки и т. п.).

Лечение

Неотложные мероприятия: венозный жгут при укусе гадюковых накладывать нельзя в связи с ухудшением кровообращения в пораженной конечности. Поэтому им необходимо провести ряд мер.

• I.    Неспецифические меры:

• 1)    иммобилизация пораженной конечности,

• 2)    введение антигистаминных препаратов,

• 3)    назначение обезболивающих средств (нестероидные противовоспалительные средства, реже наркотические анальгетики),

• 4)    проведение инфузионной терапии (коллоиды / кристаллоиды),

• 5)    введение глюкокортикостероидных препаратов (2-5 мг/кг преднизолона).

• II.    Специфическая мера – поливалентная лошадиная очищенная концентрированная сыворотка против ядов (гюрзы, эфы, кобры). Сыворотку вводят в разведении по методу Безредко: 1:100 внутрикожно в количестве 0,1 мл, затем через 10-15 мин 0,1 мл в неразведенном виде подкожно, а через 30 минут вводят оставшуюся дозу внутримышечно в под-

• лопаточную область. По жизненным показаниям в экстренной ситуации можно ввести внутривенно от 10 мл до 70 мл после предварительного внутримышечного введения димедрола 1% раствора 1 мг/ кг и преднизолона 5 мг/кг. Важно помнить, что при введении сыворотки возможно развитие аллергического (анафилактического) шока.

• III.    Меры по лечению осложнений. При ДВС-синдроме наиболее эффективны массивные струйные, а затем капельные трансфузии компонентов крови и кровезаменителей. При тяжелых отравлениях на протяжении первых суток вводят 800–1500 мл компонентов крови (донорские эритроциты, ка-рантинизированная свежезамороженная плазма), в последующие дни – по 200–600 мл. При более легких отравлениях и при лечении детей дозы снижают в 2-4 раза.

Гемолитическая анемия, обусловленная токсическим эффектом меди. Медь обладает прямым токсическим эффектом. Гемолиз может наблюдаться у людей, подвергшихся действию солей меди (например, во время гемодиализа). Преходящий гемолиз при болезни Вильсона-Коновалова, вероятно, также обусловлен действием меди.

Гемолитическая анемия при ожогах. При обширных ожогах мембрана эритроцита теряет стабильность вследствие денатурации спектрина, наблюдаются фрагментация и дробление эритроцитов. У больных отмечается выраженный микросфероцитоз, гемоглобинемия, а в ряде случаев – гемоглобинурия.

Шпороклеточная анемия (гемолитическая анемия с эритроцитами причудливой формы) – наблюдается при тяжелых паренхиматозных заболеваниях печени, в частности, при алкогольном циррозе печени; анемия является плохим прогностическим признаком.

Патогенез

Мембрана шпоровидных эритроцитов при обычном содержании фосфолипидов содержит на 50– 70% больше холестерина, чем в норме. Избыток холестерина в мембране эритроцита снижает ее текучесть и уменьшает способность эритроцита к деформации. Ригидные, перегруженные холестерином эритроциты не могут пройти через красную пульпу селезенки, тем более при циррозе печени, когда разрушение клеток крови в селезенке усилено вследствие застойной спленомегалии.

Клиника и диагностика

Характеризуется анемическим синдромом и синдромом гемолиза. По тяжести шпороклеточная анемия намного превосходит анемию, которая обычно наблюдается при циррозе печени. В мазке крови обнаруживают характерные эритроциты неправильной формы с множеством шиловидных выростов (шпоровидные), отмечаются ретикулоцитоз и другие признаки гемолиза. Продолжительность жизни эритроцитов сокращается (Т½ Cr51 уменьшается с 26-32 суток до 6 суток). Шпороклеточная анемия обычно развивается на поздних стадиях цирроза печени; более 90% больных умирают в течение года с момента ее выявления. Диагноз ставят при обнаружении специфических морфологических изменений эритроцитов и признаков гемолиза.

При αβ-липопротеидемии наблюдается легкий гемолиз. Эритроциты, которые появляются при этом заболевании, называют акантоцитами.

При уремии в мазке крови присутствуют эхино-циты – эритроциты, поверхность которых равномерно покрыта треугольными выростами. При прохождении через сосудистое русло такие эритроциты более подвержены разрушению. Однако следует помнить, что в большинстве случаев присутствие эхиноцитов в мазке крови – это артефакт.

Лечение

• 1.    Трансфузии эритроцитов. При развитии тяжелого анемического синдрома, а особенно – анемической прекомы или комы показано переливание донорских эритроцитов. Однако при шпороклеточной анемии трансфузии эритроцитов мало эффективны, т.к. в перелитых донорских эритроцитах возникает тот же дефект, и они разрушаются почти так же быстро, как и собственные эритроциты больного.

• 2.    Спленэктомия. Преждевременное разрушение эритроцитов прекращается после спленэктомии. Однако спленэктомия представляет большой риск для больного с тяжелым заболеванием печени, осложненным портальной гипертензией и нарушением свертывания крови. Она показана только в том случае, когда гемолиз служит основным проявлением заболевания, а операционный риск низкий.

Гидремический гемолиз (утопление). Гидре-мический гемолиз один из вариантов гемолитической анемии, который может возникать при утоплении.

Патогенез и клиническая картина

• 1.    При утоплении пресная (или дистиллированная) вода попадает в большом количестве через легкие, а также через желудочно-кишечный тракт в организм человека. Происходит: 1) набухание альвеол; 2) вода путем прямой диффузии попадает через альвеолярно-капиллярную мембрану в кровоток, где приводит к резкому увеличению объема циркулирующей крови; 3) концентрация веществ (солей) в эритроцитах больше, чем в плазме, разведенной водой. Из-за разности концентраций солей наблюдается осмотический градиент, в результате которого вода поступает в эритроцит, приводит к его резкому набуханию и разрушению (гемоглизу); 4) вследствие массивного гемолиза в плазму крови выходит большое количество ионов калия, развивается гиперкалиемия с последующей фибрилляцией желудочков сердца и острой сердечной недостаточностью.

• 2.    При утоплении в соленой воде (морской), которая по отношению к крови является гипертониче-

• ской средой, ситуация иная. Соленая вода, попадая в легкие, приводит к выходу в просвет альвеол жидкой фазы крови с быстрым (молниеносным) развитием отрого отека легких и возникновением острой легочной недостаточности. Гемолиз при утоплении в соленой воде не характерен.

Лечение

• 1.    Необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей, максимально удалить воду из легких.

• 2.    Учитывая развитие гиперкалиемии – введение

• 3.    Трансфузии эритроцитов показаны в связи с развитием массивного гемолиза при тяжелой анемии.

• 4.    Обязательная транспортировка такого пациента в отделение реанимации и интенсивной терапии даже при отсутствии явной клиники гемолиза в связи с возможностью развития у него фибрилляции желудочков.

3.    ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ПАТОЛОГИЕЙ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА

диуретиков (лазикс), плазмаферез, гемодиализ, инфузионная терапия растворами, не содержащими калий.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) или болезнь Маркиафавы-Микели (код по МКБ10 – D59.5) – приобретенная форма гемолитической анемии, связанная с изменением структуры мембраны, обусловленной соматической мутацией. Относится к группе орфанных (редких) заболеваний.

Патогенез

Причина развития данного клонального заболевания обусловлена приобретенной соматической мутацией гена фосфатидил-инозитол-гликана класса А (PIG-A), расположенного на X-хромосоме (Xp22.1) и кодирующего синтез гликозил-фосфати-дил-инозитольных протеинов (GPI) в гемопоэтических стволовых клетках (ГСК). Физиологическая роль этого протеина GPI-A, который называется якорным белком, заключается в том, что с помощью его на поверхности клеток фиксируются белковые структуры, защищающие собственные клетки крови от деструктивного воздействия активированного комплемента.

Наиболее значимыми якорными белками являются CD59 (Protectin; MAC-inhibitor) и CD55 (DAF – decay-accelerating factor). Белок CD59 формирует защитный барьер на эритроцитах от лизиса, вызываемого активацией системы комплемента, и предотвращает образование мембрано-атакующего комплекса (МАК). Белок CD55 предотвращает формирование конвертаз С3, тем самым ослабляя каскад реакций комплемента.

Однако при мутации гена PIG-A появляется патологический клон эритроцитов, имеющих мембранные дефекты в виде сниженной экспрессии якорных белков. Поэтому такие эритроциты, утратившие защиту от МАК и активированного комплемента, легко подвергаются лизису (гемолизу). Поскольку в основе формирования ПНГ-клона лежат изменения на уровне ГСК, нарушенная экспрессия якорных протеинов может быть обнаружена на различных клеточных линиях, но повышенному разрушению подвержены именно эритроциты и внутрисосудистый гемолиз играет ключевую роль в картине за- болевания.

В патогенезе заболевания и его исхода большое значение имеют тромбозы, которые при ПНГ обусловлены сложным патофизиологическим механизмом: сочетание повышенной активации тромбоцитов и эндотелия, нарушение фибринолиза, вазоконстрикция сосудов.

Клиническая картина

Основными клиническими синдромами, характерными для данной патологии, являются:

• 1)    гемолитический (гемолитическая анемия),

• 2)    тромботический (повышенное тромбообразо-вание),

• 3)    цитопенический (за счёт нередкой при ПНГ костномозговой недостаточности).

Эти синдромы могут встречаться у пациентов с ПНГ в различном сочетании. Для данного заболевания характерны клинические и лабораторные признаки внутрисосудистого гемолиза и костномозговая недостаточность, особенно в случаях, ассоциированных ПНГ с апластической анемией формах (АА/ПНГ). В последнем случае, наряду с признаками ПНГ, выявляются и характерные критериальные признаки АА.

Заболевание может дебютировать с тромботического события, но при этом обычная антикоагулянтная терапия не в состоянии обеспечить контроль тромбозов. Возможны как венозные, так и артериальные тромбозы различной локализации, наблюдаемые даже при небольшом размере ПНГ клона и минимальном гемолизе. Согласно данным сравнительных исследований, ПНГ является одним из наиболее опасных протромботических состояний – один из вариантов приобретенной тромбофилии. Тромботические осложнения наблюдаются у 2944% больных, из которых при тяжёлом течении ПНГ 40-67% случаев заканчиваются летальным исходом.

Нередкими осложнениями при ПНГ являются хроническая болезнь почек и повышенное легочное давление.

ПНГ может быть: 1) отдельной нозологической формой; 2) ПНГ-клоном различной величины, встречающимся у определённой части больных апластической анемией (до 70% больных), миело-диспластическим синдромом (10-25%) и, реже, при других онкогематологических заболеваниях. В связи с этим, согласно рекомендациям международных руководств и отечественных клинических рекомендаций, классификация ПНГ предусматривает следующие варианты:

• •    классическая форма, характеризующаяся клинико-лабораторными признаками внутрисосудистого гемолиза без признаков других заболеваний, связанных с недостаточностью костного мозга;

• •    ПНГ, диагностируемая у пациентов с АА (АА/ ПНГ), с МДС (МДС/ПНГ) и, крайне редко, с миелофиброзом (первичный миелофиброз/ПНГ), когда при этих заболеваниях имеются клинические и/или лабораторные признаки внутрисосудистого гемолиза, а в периферической крови определяется патологический клон клеток с ПНГ-фенотипом;

• •    субклиническая форма заболевания (АА/сПНГ, МДС/сПНГ, первичный миелофиброз/сПНГ), диагностируемая у пациентов без клинических и лабораторных признаков гемолиза, но при наличии минорного клона клеток с ПНГ-фенотипом.

Диагностика

Стандартом диагностики является в настоящее время обнаружение ПНГ-клона (клеток с ПНГ-фенотипом) методом высокочувствительной проточной цитометрии с использованием скрининговой панели с маркерами CD55 и CD59 (для ретикулоцитов и эритроцитов), CD24/FLAER (для гранулоцитов), CD14/FLAER (для моноцитов). Этот метод позволяет определять популяцию клеток крови с дефицитом GPI-якорных протеинов (ПНГ-клон). Общий размер клона, определяемый по популяциям лейкоцитов, может колебаться в широких пределах. Размер клона менее 1% обычно клинического значения не имеет и существенными отклонениями в клинико-лабораторных показателях не сопровождается. Проявления заболевания, связанные с наличием ПНГ-клона, начинают выявляться, как правило, при его размерах свыше 10% от общего количества клеток крови.

Показаниями для проведения скрининга на ПНГ являются:

• 1)    внутрисосудистый гемолиз по данным гемоглобинурии или повышению свободного гемоглобина в плазме;

• 2)    необъяснимый гемолиз в комбинации с одним из следующих признаков: а) дефицит железа, б) боли в животе, в) тромбоз, г) гранулоцитопения и/или тромбоцитопения, д) приобретенная Кумбс-негативная гемолитическая анемия (без шизоцитов в анализе крови, не связанная с инфекциями);

• 3)    тромбоз с необычными проявлениями: а) необычная локализация (печеночные и другие вну-трибрюшные вены, церебральные синусы, кожные вены), б) признаки сопутствующей гемолитической

анемии, в) необъяснимыми цитопениями;

• 4)    признаки недостаточности костного мозга, в том числе при АА, индолентных формах МДС. При выявлении той или иной формы заболевания с наличием ПНГ-клона, тактика ведения пациента зависит как от конкретной нозологической формы, так и от размера и клинической значимости ПНГ-клона.

При классической ПНГ и при сочетанных патологиях необходимо определить степень активности имеющегося гемолиза и оценить риск развития тяжёлых осложнений. Анемия не является индикатором активности процесса, поскольку при ПНГ отсутствие анемии не говорит об отсутствии клинически значимого гемолиза и риска тромбозов. Наиболее информативным показателем – биомаркером гемолиза при ПНГ – является уровень лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, поскольку ЛДГ напрямую коррелирует с уровнем свободного гемоглобина, а повышение ЛДГ ≥ в 1,5 раза выше верхней границы нормы при постановке диагноза почти в 5 раз увеличивает риск смертности у больных ПНГ. Кроме того, показано, что пороговое значение ЛДГ > 1,5 верхней границы нормы – наиболее чувствительный предиктор тромбозов. Пациенты с критическим превышением уровня этого показателя требуют тщательного наблюдения и активной терапии.

Дифференциальный диагноз

Дифференцировать ПНГ необходимо с аутоиммунными гемолитическими анемиями, при которых наблюдается внутрисосудистый гемолиз. В диагностике аутоиммунной ГА помогает положительная проба Кумбса, а также обнаружение неполных тепловых, полных холодовых агглютининов и двухфазных гемолизинов. При дифференциальной диагностике ПНГ с наследственной ГА, обусловленной дефицитом Г-6-ФДГ, необходимо учитывать, что гемолиз при последней развивается чаще после приема лекарств. Кроме того, качественное, а при необходимости – количественное определение активности Г-6-ФДГ помогает правильно поставить диагноз. Может возникнуть необходимость дифференцировать ПНГ от дизэритропоэтических анемий и свинцовой интоксикации. При дизэритропоэтических анемиях наблюдается нормальное содержание лейкоцитов и тромбоцитов, в костном мозге – увеличено количество двуядерных эритрокариоцитов. При свинцовом отравлении в моче повышено содержание δ-аминолевулиновой кислоты. Данные проточной цитометрии позволяют подтвердить или исключить наличие ПНГ-клона.

Может вызвать определенные трудности дифференциальный диагноз ПНГ и АА, особенно при размерах клона в пределах 20-50%. Клон меньшего размера, как правило, сопровождает АА без клинически значимых проявлений, при наличии же клона свыше 50% обычно имеются клинико-лабораторные признаки внутрисосудистого гемолиза и/или тромбозов.

Лечение

При ПНГ тактику лечения определяет вариант патологии, степень активности заболевания и наличие факторов высокого риска угрожающих жизни осложнений.

• 1.    В качестве симптоматического поддерживающего лечения применяют: а) трансфузии донорских эритроцитов; б) препараты железа при выявленном дефиците железа назначаются с осторожностью, поскольку возможно усиление гемолиза; в) хелаторы железа используют крайне редко, поскольку риск вторичной перегрузки железом относительно низкий вследствие хронической потери железа за счёт гемоглобинурии и хронической гемосидеринурии; г) проведение инфузионной дезинтоксикационной терапии оправдано при развитии гемолитического криза, а в некоторых случаях и применение методов экстракорпоральной детоксикации, вплоть до гемодиализа при острой почечной недостаточности.

• 2.    Острые тромбозы, в особенности синдром Бадда-Киари и тромбоз синусов твердой мозговой оболочки, требуют тромболизиса. Лечение гепарином начинают немедленно и продолжают в течение нескольких дней (чаще 7-10 дней), после чего переходят на пероральные антикоагулянты непрямого или прямого действия – варфарин, ривароксабан.

• 3.    Как и при других анемиях, связанных с хроническим гемолизом, назначается поддерживающая терапия фолиевой кислотой, по показаниям – витамином В12.

• 4.    Патогенетическая терапия – назначение тар-гетного препарата экулизумаб. Комплексная поддерживающая терапия при гемолитической ПНГ облегчает состояние пациентов и позволяет поддерживать уровень гемоглобина на достаточном уровне, но мало влияет на развитие жизненно угрожающих осложнений и прогноз заболевания, поскольку она не направлена на хроническую неконтролируемую активацию комплемента. Однако течение и прогноз ПНГ кардинально меняет применение средств таргетной терапии, хотя назначение такой терапии лимитировано высокой ее стоимостью, особенно с учётом того, что такое лечение является пожизненным. В связи с этим, особенно важно оценить риски у каждого больного ПНГ и определить показания к назначению таргетного препарата – экулизумаба.

• 5.    Проведение трансплантации костного мозга сопряжено с высоким риском осложнений, особенно при наличии хронического внутрисосудистого гемолиза. Поэтому для лечения ПНГ трансплантация, как самостоятельный метод, не рекомендуется.

• 6.    При выявлении у больного ПНГ, связанной с другими синдромами костномозговой недостаточности, необходимо оценить степень аплазии и при ее ведущей роли в патогенезе анемии лечение проводить по программам терапии основного заболевания. В случае сочетания АА и гемолитической ПНГ тактика лечения может быть комбинированной и направленной как на лечение аплазии с использованием стандартных методов, так и на коррекцию патологических проявлений, обусловленных ПНГ, включая использование таргетной терапии в случаях тяжёлого клинически значимого гемолиза. Имеются данные об успешном и безопасном применении сочетанной иммуносупрессивной терапии больных АА/ПНГ антитимоцитарным глобулином, циклоспорином и экулизумабом. Показания к проведению ТКМ при сочетанных вариантах заболевания без тяжелого гемолиза определяются общепринятыми стандартными показаниями к трансплантации при тяжёлой АА.

4.    МИКРОАНГИОПАТИЧЕСКИЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Экулизумаб представляет собой моноклональное антитело, блокирующее образование терминального комплекса активации комплемента на этапе активации С5-компонента и формирования мембраноатакующего комплекса (МАК – C5b-9). Препарат не излечивает больного и не уменьшает размер ПНГ-клона, но является единственным эффективным средством патогенетической терапии, предотвращающим развитие тяжелых и жизнеугрожающих осложнений.

Стандартная схема терапии экулизумабом включает в себя 5-недельный начальный цикл с внутривенными введениями раствора 600 мг препарата 1 раз в неделю в течение 4-х недель и 900 мг на 5-й неделе. В последующую поддерживающую фазу вводится по 900 мг экулизумаба каждые 14 ± 2 дней. Данная схема обеспечивает удовлетворительный контроль комплемент-опосредованного гемолиза у абсолютного большинства больных. Эффективность терапии может различаться по причине генетически обусловленных индивидуальных особенностей фармакокинетики и фармакодинамики препарата, что может приводить у части пациентов к явлениям так называемого «прорывного гемолиза». Для таких пациентов рассматриваются схемы введения с сокращением интервалов или повышением разовой дозы экулизумаба.

За 2 недели до начала применения препарата всем больным необходимо проводить вакцинацию против менингококка, а также ревакцинацию в плановые сроки. Основным параметром успешности таргетной терапии является снижение уровня ЛДГ менее 1,5 верхней границы нормы. Субоптимальный ответ с сохранением анемии и потребностью в трансфузиях эритроцитов у части пациентов может быть обусловлен костномозговой недостаточностью, особенно при вариантах заболевания, ассоциированных с АА или C3-опосредованным экстрава-скулярным гемолизом.

К микроангиопатичкским ГА относятся неиммунные гемолитические анемии, при которых гемолиз обусловлен механическим повреждением эритроцитов внутри сосудов мелкого калибра. Такие гемолитические анемии наблюдаются при тромботической тромбоцитопенической пурпуре (ТТП), гемолитико-уремическом синдроме (ГУС) и других комплемент-зависимых заболеваниях, при патологии сосудистой стенки (гипертонический криз, эклампсия, отторжение трансплантированной почки, диссеминированные злокачественные опухоли, гемангиомы, геморрагический васкулит – болезнь Шенлейна-Ге-ноха), при ДВС-синдроме. Основным механизмом повреждения эритроцитов при этих заболеваниях и состояниях является отложение фибрина на стенках артериол, а проходя под давлением сквозь нити фибрина, эритроциты разрезаются (разрушаются), что приводит к гемолитической анемии.

Тромботическая (микроангиопатическая) тромбоцитопеническая пурпура (код по МКБ10 – M31.1)

Этиология

Причиной ТТП является дефицит металлопротеиназы (ADAMTS-13), расщепляющей мультимеры фактора Виллебранда. Выделяют врожденную (генетически обусловленную) и симптоматическую (приобретенную) тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру.

• 1.    Врожденная форма ТТП обусловлена мутацией гена ADAMTS-13 (ген локализован на 9-й хромосоме). В настоящее время описано несколько десятков мутаций этого гена.

• 2.    Симптоматическая форма ТТП обусловлена иммунными механизмами, на которые указывает связь тромботической тромбоцитопенической пурпуры с беременностью, ВИЧ-инфекцией, системно-красной волчанкой, системной склеродермией, синдромом Шегрена, трансплантация костного мозга и др. Кроме того, причинами ТТП могут быть метастазы рака, гемобластозы, ПНГ, высокодозная химиотерапия, инфекции. Описан случай развития ТТП, ассоциированной с лечением клопидогрелем и интерфероном при гепатите С.

Патогенез

В основе патологического процесса лежит микроангиопатическая гемолитическая анемия и распространенный тромбоз мелких сосудов, что приводит к прогрессирующему повреджению и полиорганной недостаточности. При повреждении эндотелия (инфекцией, токсином, иммунным комплексом, цитокинами воспаления) происходит выход и активация фактора Виллебранда и других веществ, вызывающих спонтанную агрегацию тромбоцитов с образованием тромбоцитарных микротромбов и отложение фибрина. У больных ТТП артериолы заполнены гиалиновыми массами, состоящими из фибрина и тромбоцитов. Часто образуются микроаневризмы артериол. При прохождении эритроцитов под высоким давлением через артериолы происходит механическое повреждение их мембраны с последующей гибелью (гемолиз).

Клиническая картина

Начало заболевания может быть острым, но даже в этом случае оно длится от нескольких суток до нескольких недель или месяцев. Наблюдаются следующие основные синдромы:

• 1)    гемолитическая анемия с внутрисосудистым гемолизом,

• 2)    геморрагический синдром, обусловленный тромбоцитопенией,

• 3)    лихорадка (не всегда),

• 4)    острая почечная недостаточность (ОПН),

• 5)    преходящая очаговая неврологическая симптоматика и нарушение сознания.

Тяжесть тромбоцитопении чаще соответствует тяжести анемии. Неврологическая симптоматика наблюдается более чем у 90% умерших от ТТП больных. Нарушения со стороны нервной системы появляются обычно при выраженной тромбоцитопении (< 20×109/л). Сначала могут появиться помрачение или угнетение сознания, затем наблюдаются эпилептические припадки, гемипарез, афазия, выпадение полей зрения, возможно развитие сопора и комы. Поражение сосудов сердца может привести к внезапной смерти.

Диагностика

Сочетание таких признаков, как 1) гемолитическая анемия с фрагментацией эритроцитов, 2) тромбоцитопения без значительных изменений в показателях коагулограммы, 3) лихорадка, 4) ОПН и 5) неврологические нарушения, считается патогномоничным для ТТП.

В диагностике помогает трепанобиопсия костного мозга или биопсия кожи, мышц, десен, лимфоузлов, где в 30-40% случаев в мелких сосудах обнаруживаются гиалиновые тромбы с положительной окраской на фибрин, без признаков воспаления в сосудистой стенке. При иммунофлюоресцентном окрашивании в артериолах выявляют отложения комплемента и иммуноглобулинов. В артериях, артериолах и клубочковых капиллярах почек обнаруживают отложения фибрина.

Тяжесть заболевания определяется 1) выраженностью анемии, 2) тромбоцитопенией и 3) активностью ЛДГ в сыворотке (увеличивается вследствие внутрисосудистого гемолиза). Показатели коагулограммы, включая протромбиновое время, АЧТВ, содержание фибриногена и продуктов деградации фибрина, обычно в норме или лишь слегка отклонены от референтных значений. Если же показате- ли коагулограммы указывают на значительное потребление факторов свертывания, то диагноз ТТП сомнителен. Почти у 20% больных обнаруживают антинуклеарные антитела. Тест с безтромбоцитар-ной плазмой больного, которая вызывает агрегацию отмытых нормальных донорских тромбоцитов, не купирующуюся аспирином, позволяет поставить диагноз ТТП.

Основа же диагностики – определение сниженной (менее 10%) активности ADAMTS-13, для чего необходим забор крови до проведения инфузионной терапии, особенно трансфузий гемокомпонентов (плазмы).

Дифференциальный диагноз

ТТП необходимо дифференцировать с системными васкулитами, для которых характерно увеличение уровня IgG и комплемента на тромбоцитах, предрасполагающими к ее развитию.

Дифдиагностику проводят также с иммунной тромбоцитопенией (ИТП) и синдромом Эванса-Фишера (аутоиммунная тромбоцитопения с аутоиммунной ГА), наблюдаемого при лимфопролиферативных заболеваниях (ЛПЗ) с аутоиммунным компонентом. При ИТП отсутствует гемолитическая анемия. При синдроме Эванса-Фишера прямая проба Кумбса положительная, тогда как при ТТП – отрицательная, выявляются шизоциты в отсутствие микросфероцитоза.

ТТП дифференцируют с ДВС-синдромом, при котором в коагулограмме определяются маркеры тромбинемии (Д-димер, РФМК), депрессия основных физиологических антикоагулянтов (антитромбин-III, протеин С), а также при ДВС-синдроме характерно развитие синдрома полиорганной недостаточности. В то же время при ТТП характерна глубокая тромбоцитопения и гемолитическая анемия, большое количество циркулирующих агрегатов тромбоцитов, а в коагулограмме – без существенной депрессии физиологических антикоагулянтов.

Лечение

ТТП – прогрессирующее опасное для жизни состояние требующее неотложной терапии.

• 1.    Единственный эффективный способ терапии ТТП – массивные заменные переливания свежезамороженной плазмы (СЗП) с целью повышения уровня ADAMTS-13, защиты внутренних органов от повреждений и повышения числа тромбоцитов. Плазмаферез необходимо проводить в объеме 2-2,5 л с заменой плазмы больного таким же объемом донорской СЗП.

• 2.    При неэффективности плазмозамены проводят иммуноадсорбцию плазмы больного на обменных колонках с белком А (компонент клеточной стенки стафилококков) с сорбированием иммунных комплексов и мультимеров фактора Виллебранда.

• 3.    Дефибротид – полидеоксинуклеотид, который препятствует тромбообразованию в сосудистом русле и развитию полиорганной недостаточности.

• 4.    Имеются сообщения об успешном лечении ТТП винкристином, ритуксимабом, особенно если ТТП ассоциирована с лимфопролиферативными заболеваниями (ЛПЗ).

Дефибротид назначается по 25 мг/кг внутривенно медленно (в течение 2-х часов) на протяжении 5-7 дней.

При тяжелом течении заболевания части пациентов может потребоваться ИВЛ.

Гемолитико-уремический синдром (код по МКБ10 – D59.3) – системная тромботическая микроангиопатия (ТМА), обусловленная дизрегуляци-ей в системе комплемента, которая характеризуется триадой признаков: 1) Кумбс-негативной гемолитической анемией, с наличием фрагментированных эритроцитов (шизоцитов), 2) тромбоцитопенией и 3) острой почечной недостаточностью. Эти признаки являются составляющими тромботической микроангиопатии, т.е. распространенной окклюзией сосудов мелкого калибра тромбами, возникшими из-за повреждения эндотелия. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) во многом и схож с ТТП. Для него характерны те же самые изменения в артериолах (однако могут быть поражены изолированно только почки) и те же лабораторные признаки, также имеется определенная связь с ADAMTS-13.

Подразделяют на: 1) типичный ГУС (чаще встречается у детей) – ассоциированный с кишечной инфекцией (пост-диарейный или STEC-ГУС), реже с другими инфекциями; 2) атипичный ГУС (аГУС) – ассоциирован обычно с генными нарушениями, но может быть приобретенной формой при образовании антител к факторам, регулирующим активацию системы комплемента, в первую очередь - плазменному фактору Н.

Этиопатогенез

• 1.    Как правило, заболеванию предшествует гастроэнтерит с кровавым поносом, вызванный эн-терогеморрагическим штаммом E. coli (с серотипом О111 или О121, или О103). Инфекция обнаруживается примерно у 85% пациентов с ГУС. Эти бактерии вырабатывают шигатоксин или вератоксин (токсин, близкий цитотоксину Shigella dysenteriae). Токсин перемещается из кишечника в эндотелиальную клетку, связываясь с рецептором Gb3 эндотелия почечных сосудов, ЦНС и других органов. Активная часть шигатоксина проникает внутрь клетки, нарушает функцию рибосом, подавляя синтез белков с последующей гибелью эндотелиальной клетки. Кроме того, шигатоксин индуцирует местную продукцию провоспалительных цитокинов, запускающих каскад воспалительных и прокоагуляционных событий. В результате поражения эндотелия запускается система свертывания и активация тромбоцитов с образованием тромбов в микроцирку-ляторном русле, особенно почек с полседующим развитием ОПН, а также происходит механическое повреждение эритроцитов (гемолиз), которые дви-

• жутся с большой скоростью в сосудах, имеющих микротромбы.

• 2.    Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) связан с генетически обусловленными дефектами, приводящими к дисфункции каскада комплемента в виде неконтролируемой активации альтернативного пути. В зависимости от типа наследования заболевание может проявиться в раннем детском возрасте (аутосомно-доминантная форма) или уже во взрослом (аутосомно-рецессивная форма). Нередко протекает волнообразно с чередованием периодов ремиссий различной продолжительности и обострений.

Клиническая картина

Началу заболевания типичного ГУС нередко предшествует вирусная инфекция. STEC-ГУС чаще развивается при разрешении инфекционного энтероколита.

Для заболевания характерно:

• 1)    лихорадка,

• 2)    неиммунная гемолитическая анемия,

• 3)    тромбоцитопения с геморрагическим синдромом в виде петехиальной сыпи на коже, носовых кровотечений,

• 4)    острая почечная недостаточность, которая протекает тяжело, часто с олигурией и артериальной гипертонией и, как правило, переходит в хроническую почечную недостаточность,

• 5)    достаточно часто помимо почек поражается кишечник, что сопровождается разлитой болью в животе, диареей с примесью крови.

При поражении сердца наблюдаются предсердная аритмия, шум трения перикарда, перикардиальный выпот.

Клиническая картина ГУС и аГУС существенно не отличается.

Прогноз у детей более благоприятный, чем у взрослых.

Диагностика

В гемограмме выявляется умеренная или тяжелая гемолитическая анемия, ретикулоцитоз; в мазке крови – множество шизоцитов (что характерно для ГУС). Количество лейкоцитов – обычно в норме; почти всегда отмечается тромбоцитопения. Также характерно снижение уровня гаптоглобина и повышение активности ЛДГ. Уровень билирубина в сыворотке крови чаще нормальный или слегка повышен. Прямая проба Кумбса отрицательна. Уровень креатинина в сыворотке к моменту диагностики синдрома повышен и продолжает повышаться в течение нескольких недель по мере нарастания ОПН.

Коагулограмма у большинства больных не из- менена, однако может отмечаться незначительное удлинение тромбинового времени и повышение уровня продуктов деградации фибрина. В общем анализе мочи выявляется гематурия, протеинурия, цилиндрурия (зернистые и гиалиновые цилиндры). Основным патоморфологическим признаком ГУС является отложение фибрина в стенке капилляров и артериол преимущественно в почках, значительно реже – в других органах.

Диагноз аГУС основывается на семейном анамнезе и лабораторных данных, исключающих другие варианты ТМА.

Дифференциальный диагноз

Необходимо дифферинцировать ГУС с ДВС-синдромом (аналогично дифференциальной диагн-стике при ТТП). Также проводят дифференциальный диагноз с ТТП: при гемолитико-уремическом синдроме преимущественно поражаются почки, чаще болеют дети, заболевание возникает остро в большинстве случаев с инфекционно-токсического синдрома и ассоциировано с острой кишечной инфекцией, что отличает от ТТП. Показан посев кала, определение антител к E.coli.

Лечение

У пациентов с ГУС необходим четкий расчет жидкости и дегидратация при перегрузке жидкостью. Для лечения используют диализ, заменное переливание плазмы, трансфузии эритроцитов.

• 1.    Диализ необходимо проводить при выраженной гиперкалиемии и метаболическом ацидозе. Рекомендуется проводить перетонеальный диализ с помощью катетера Tenchkoff до развития ОПН. Высокие дозы диуретиков (фуросемид, лазикс по 1-5 мг/кг массы тела), гипотензивная терапия периферическими вазодилятаторами в настоящее время назначаются редко. Также нежелательно назначение растворов соды из-за риска усугубления гипергидратации.

• 2.    При типичном ГУС в тяжелых случаях особенно при поражении ЦНС рекомендуется проведение массивного заменного переливания плазмы, цель которого является удаление факторов свертывания и тромбообразования с последующим замещением с помощью СЗП необходимых факторов, прежде всего антитромбина III. При атипичном ГУС рекомендуется назначение мембранного плазмафереза с объемом замещения до 50 мл/кг; возможно в качестве альтернативы переливание СЗП в дозе 10-20 мл/кг массы тела.

• 3.    При анемии с гемоглобином менее 70-80 г/л – эритроцитная взвесь. Лучше использовать фильтрованную эритроцитную взвесь для уменьшения

Следует помнить, что трансфузии тромбоцитов могут способствовать усугублению процессов образования микротромбов и ишемии тканей.

Несмотря на плохой прогноз, при аГУС может быть эффективной патогенетическая терапия эку-лизумабом, применяемым и в лечении ПНГ.

риска HLA-иммунизации пациента.

Применение гепарина, тромболитиков, анти-агрегантов, глукокортикоидных гормонов не дают существенного эффекта.

Профилактика

Актуальна профилактика инфекций. Прием мясных продуктов в хорошо термически обработанном виде. Назначение антибактериальной терапии уже при развитии ГУС может способствовать его прогрессированию.

Геморрагический васкулит – болезнь Шен-лейна-Геноха или геморрагический микротром-боваскулит (код по МКБ10 – D69.0) – системное заболевание, обусловленное генерализованным воспалением мелких сосудов (артериол, капилляров), периваскулярным отеком с клеточной инфильтрацией нейтрофилами и эритроцитами, клинические проявления которого чаще бывают острыми с одновременным возникновением ряда симптомов: характерной сыпи, сопровождающейся ангионевротическим отеком, суставного, абдоминального, почечного синдромов. Геморрагический васкулит имеет синонимы и может в литературе встречаться как анафилактическая пурпура, капилляротоксикоз, болезнь Шенлейн-Геноха, ревматоидная пурпура.

Причины

В большинстве случаев патология носит инфекционно-аллергическую природу, а также есть связь с сезонной зависимостью (чаще в сырое и холодное время года). К триггерным факторам, предшествующими развитию заболевания, относят:

• а)    инфекционные заболевания: у большинства пациентов предшествует острая инфекция дыхательных путей (трахеобронхит, тонзиллит, рино-фарингит), вызванная β-гемолитическим стрептококком, золотистым стафилококком, кишечной палочкой, аденовирусом, вирусом простого герпеса 1 и 2 типов, реже цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна-Барр, хламидиями, микобактериями туберкулеза, вирусом гепатита В;

• б)    лекарственные препараты: антибиотики (пенициллины, макролиды), нестероидные противовоспалительные средства, антиаритмические средства (хинидин), профилактическая вакцинация (особенно после перенесенной ОРВИ);

• в)    аллергическая отягощенность (медикаментозной, пищевой, холодовой): у таких пациентов чаще имется ассоциация с аллергическим дерматитом, полленозом, экссудативно-катаральным диатезом;

• г)    может играть роль переохлаждение, избыточная инсоляция, укусы насекомых, травмы, беременность, сахарный диабет, злокачественные новообразования.

Патогенез

В основе развития заболевания лежит активация системы комплемента и образование иммунных комплексов (ИК) с отложением их в капиллярах, мелких артериолах, мезангии, что вызывает воспаление с повышением сосудистой проницаемости, приводя к выходу жидкой части плазмы в ткани и кровоизлияниям. В микротромбированных сосудах (капиллярах) происходит повреждение эритроцитов.

Эпидемиология

Встречаемость преимущественно у детей в возрасте 5-14 лет с частотой 23-25 на 10 000 населения. Чаще лица мужского пола.

Клиническая картина

Началу заболевания обычно предшествует инфекция верхних дыхательных путей (ОРВИ), стрептококковая ангина, пищевая или лекарственная аллергия.

Клиническая картина может быть представлена одним или несколькими синдромами (кожным, суставным, абдоминальным, почечным).

• 1.    Кожный синдром (пурпура) наблюдается почти у 100% пациентов. На коже разгибательных поверхностей конечностей (чаще нижних), на ягодицах, вокруг крупных суставов (голеностопы, голени) появляется симметричная мелкопятнистая или пятнисто-папулёзная геморрагическая сыпь (в виде мелких пятен до 1-2 мм, схожими с петехиями, но пальпаторно выступают и сопровождаются явлениями воспаления). Сыпь не исчезает при надавливании. Интенсивность сыпи различна: от единичных элементов до обильной, сливной, иногда в сочетании с ангионевротическими отёками. Высыпания носят волнообразный, рецидивирующий характер. Пурпура часто сочетается с эритемой, везикулитами и даже образуются некротические зоны. На коже лица, туловища, ладонях и стопах высыпания бывают реже. При угасании сыпи остаётся пигментация, на месте которой при рецидивах появляется шелушение.

• 2.    Суставной синдром – второй по частоте среди симптомов геморрагического васкулита, наблюдается у 60-80%. Характерны: лихорадка, высыпания на коже, артралгии коленных и голеностопных суставов с покраснением, отеком, нарушением функции. Поражаются преимущественно крупные суставы, особенно коленные и голеностопные. Артралгии держатся от нескольких часов до нескольких дней. Важно отметить, что стойкой деформации суставов и нарушения их функции не бывает.

• 3.    Абдоминальный синдром обусловлен отёком и кровоизлияниями в стенку кишки, брыжейку или брюшину. Выявляют почти у 70% детей. Боли в животе от незначительных до выраженных, приступообразного характера, напоминают колику, без чёткой локализации, может быть тошнота, рвота, неустойчивый стул, эпизоды кишечного и желудочного кровотечения. Наличие абдоминального синдрома с начала заболевания требует наблюдение хирургом в связи с тем, что болевой синдром может быть и проявлением болезни, и её осложнением – инвагинация, перфорация кишки, желудочно-кишечное кровотечение.

• 4.    Почечный синдром наблюдается у 25-60% и у большинства возникает первым. Характерны: гематурия (с развитием гломерулонефрита – нефрит Шенлейн-Геноха), протеинурия (нефротический синдром), ОПН; у 5-10% развивается хронический гломерулонефрит, у 10% – артериальная гипертензия

• 5.    Смешанная форма: комбинация различных симптомов, включая поражение мелких сосудов головного мозга и оболочек.

Варианты течения бывают:

• -    молниеносный, длительностью несколько дней, - острый, продолжающийся около месяца,

• -    затяжной, когда проявления заметны более 6070 дней,

• -    рецидивирующий, особенно характерный для детей, когда заболевание возникает вновь по прошествии некоторого времени,

• -    хронический, с сохранением симптомов на срок более года, когда периодически появляются обострения.

Осложнения: инвагинация, острая кишечная непроходимость, перфорация кишки с развитием перитонита, гломерулонефрит с развитием ОПН и ХПН.

Диагностика

В гемограмме – лейкоцитоз с нейтрофилезом, тромбоцитоз. Коагулограмма обычно в норме, но может повышаться фибриноген (как общевоспалительный белок). При биопсии кожи, почек, слизистой желудочно-кишечного тракта наблюдаются отложения IgA в капиллярах. Уровень IgA в сыворотке повышен, обнаруживаются антинуклеарные антитела в низком титре, повышение С – реактивного белка.

Дифференциальный диагноз

Лечение

Лечебные мероприятия необходимо проводить в условиях ревматологического стационара. Длительность терапии составляет 3-4 недели и более. Назначаются:

• 1)    дезагреганты – клопидогрель (плавикс) по 75 мг 1 раз в сутки или дипиридамол (курантил) по 3-5

мг/кг/сут (лучше 4-6-и кратный прием по 75 мг) в течение не менее 3-4 недель;

• 2)    глюкокортикоиды – преднизолон по 2-5 мг/кг в сутки 1-5 дни, с перерывом и повторным назначением через 4-5 дней или курсами до 7-14 дней с постепенной отменой. Они показаны при молниеносной форме, при гломерулонефрите, абдоминальной форме. Возможно назначение циклофосфана в качестве антидепрессанта;

• 3)    антикоагулянты – гепарин внутривенно в виде суточной инфузии до 40-80-100 МЕ/кг/сут (детям 100-250 МЕ/кг/сут) в течение 42-60 дней. Возможно назначение 4-х кратно в сутки подкожно или внутривенно;

• 4)    симптоматическая терапия: антибактериальная – при наличии очагов инфекции, антигистаминная – при наличии аллергической предрасположенности, анальгетики – при выраженном болевом синдроме.

Профилактика

Таким больным противопоказаны вакцинация, внутривенные иммуноглобулины, инсоляция, иммуномодуляторы, контакты с животными, переохлаждение, смена климата, психические и физические травмы.

Патология сосудистой стенки (сосудов мелкого калибра). Важно подчеркнуть, что некоторые заболевания (реакция отторжения, гипертонический криз, эклампсия у беременных, злокачественные новообразования) могут вызывать легкий механический гемолиз за счет повреждения эритроцитов образующимися сгустками в микроциркуляторном русле. Данный вариант гемолитической анемии не имеет отдельной нозологической формы и считается, как правило, вариантом осложнения или проявления в виде синдрома в структуре основного заболевания.

Диагностика

В клиническом анализе крови характерны нормохромная анемия, ретикулоцитоз, возможна тромбоцитопения. Проба Кумбса отрицательная. Однако у таких больных выявляются клинико-диагностические признаки заболеваний, при которых отмечается анемия.

Лечение

• 1.    Лечение основного заболевания (при злокачественных опухолях – противоопухолевая терапия, при эклампсии – родоразрешение, при гипертоническом кризе – адекватная гипотензивная и противо-отечная терапия). При положительном ответе обычно прекращается гемолиз.

• 2.    При выраженной анемии с гемоглобином менее 70-80 г/л – переливания донорских эритроцитов.

• 3.    При выявлении дефицита железа – препараты железа (лучше для парентерального введения). При онкологических заболеваниях с анемией, обусловленной токсическим эффектом химиотерапии, возможно назначение препаратов рекомбинантного

ГЕМАТОЛОГИЯ: ВЧЕРА, СЕГОДНЯ, ЗАВТРА

эритропоэтина.