Распространенность антител к антигенам лейкоцитов (HLA) у больных множественной миеломой с показаниями к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Автор: Кузьмич Е.В., Павлова И.Е., Кострома И.И., Глазанова Т.В., Грицаев С.В.
Журнал: Вестник гематологии @bulletin-of-hematology
Рубрика: Оригинальные статьи
Статья в выпуске: 1 т.20, 2024 года.
Бесплатный доступ
Согласно опубликованным данным, у 20-40% больных, являющихся кандидатами на выполнение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), выявляются антитела к аллогенным HLA-антигенам. От 1,4% до 24 % пациентов имеют предсуществующие донор-специфичные анти-HLA антитела, признанные в настоящее время значимым барьером на пути успешного приживления донорских клеток. Целью нашего исследования являлось определение распространенности анти-HLA антител у больных множественной миеломой (ММ) с показаниями к ТГСК.
Аллосенсибилизирующее событие, анти-hla-антитела, множественная миелома
Короткий адрес: https://sciup.org/170204354
IDR: 170204354
Текст научной статьи Распространенность антител к антигенам лейкоцитов (HLA) у больных множественной миеломой с показаниями к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Введение . В последние десятилетия в результате широкого применения эффективных лекарственных препаратов (иммуномодулирующие средства, ингибиторы протеасом, моноклональные антитела) и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) существенно улучшились показатели выживаемости больных множественной миеломой (ММ) [1]. Согласно рекомендациям EHA-ESMO-21, ауто-ТГСК применяется для терапии пациентов с впервые диагностированной ММ в возрасте до 70 лет без сопутствующих заболеваний [2]. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) в настоящее время не является рекомендуемой терапевтической опцией для пациентов с ММ из-за высокого риска тяжелых посттрансплантационных осложнений, в первую очередь острой реакции «трансплантат-против-хозяина», однако может рассматриваться в качестве альтернативного варианта терапии строго селектированной категории больных – пациентов с агрессивным течением болезни, молодых больных из группы высокого риска [3].
Источником аллогенного трансплантата может быть идентичный по системе антигенов человека (HLA, Human Leukocyte Antigens) родственный донор, доступный примерно для 25% пациентов с показаниями к алло-ТГСК, а также неродственный HLA-совместимый или частично совместимый донор, гаплоидентичный родственный донор, пуповинная кровь [4]. Согласно опубликованным данным, у 20-40% больных, являющихся кандидатами на выполнение ТГСК, выявляются антитела к аллогенным HLA-антигенам, образовавшиеся в результате контакта с чужеродными клетками или тканями во время беременности, переливания крови или предыдущей трансплантации [5,6]. От 1,4% до 24 % пациентов имеют предсуществующие донор-спец-ифичные анти-HLA антитела (ДСА), признанные в настоящее время значимым барьером на пути успешного приживления донорских клеток [5,7]. Для минимизации риска развития несостоятельности трансплантата Европейская группа по трансплантации крови и костного мозга (EBMT) разработала рекомендации, предполагающие определение ДСА с помощью мультиплексного флуоресцентного иммуноанализа на основе платформы Luminex и/ или перекрестной пробы в комплемент-зависимом лимфоцитотоксическом тесте у всех пациентов, являющихся кандидатами на ТГСК от гаплоидентич-ного или частично совместимого донора [8]. Спектр и уровень анти-HLA антител, установленные в результате обследования больного, учитываются при выборе оптимального донора гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). При отсутствии подходящего донора в зависимости от определенного уровня средней интенсивности флюоренсенции (mean fluorescence intensity, MFI) принимается решение о необходимости десенсибилизации больного.
Значимость различных видов сенсибилизирующих событий в развитии анти-HLA антител, а также частота анти-HLA антител у пациентов с различными гематологическими заболеваниями в настоящее время остаются предметом изучения.
Целью нашего исследования являлось определение распространенности анти-HLA антител у больных ММ с показаниями к трансплантации ГСК.
Материалы и методы . В исследование включены 38 пациентов с диагнозом ММ, наблюдавшихся в клиническом отделении химиотерапии и трансплантации костного мозга ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России в период 2016 – 2023 гг. Медиана возраста обследованных больных составила 55 лет (диапазон 41 – 64 года). Распределение по гендерному признаку: 17 мужчин и 21 женщина. Характеристика пациентов представлена в таблице 1. Период времени от постановки диагноза до определения анти-HLA антител составил от 3 до 36 месяцев, за исключением одной пациентки, у которой этот период составил 9,5 лет. Большинство больных (35 человек, 92%) до момента обследования на наличие анти-HLA антител получили терапию на основе бортезомиба.
Детекция IgG антител к HLA-антигенам класса I и II в образцах сыворотки крови осуществлялась c помощью наборов LIFECODES LifeScreen Deluxe (Immucor Transplant Diagnostics, Inc. USA), муль-типараметрического анализатора Luminex 200, (Luminex Corporation, USA) и программного обеспечения MatchIT Antibody (Immucor Transplant Diagnostics, Inc. USA). Метод исследования ‒ мультиплексный флуоресцентный иммуноанализ. Реактивность сыворотки определялась по флюоресцентному сигналу от каждой микросферы после коррекции неспецифического связывания по микросфере с негативным контролем. Результат оценивался как отрицательный при MFI менее 500 единиц. Средняя степень сенсибилизации констатировалась при MFI в пределах 500 – 3000 единиц, согласно подходу Боровковой Н.В. и соавт. [9]
Таблица 1
Характеристика пациентов
Показатель |
Значение |
Количество пациентов, из них: |
38 |
Мужчины |
17 |
Женщины |
21 |
Медиана (диапазон) возраста, годы |
55 (41 - 64) |
Мужчины |
52 (41 - 64) |
Женщины |
58 (44 - 64) |
Количество пациентов, перенесших гемотрансфузии, из них: |
7 |
Мужчины |
0 |
Женщины |
7 |
Количество пациенток, перенесших беременности, из них с числом беременностей: |
19 |
1 |
3 |
2 |
7 |
3 и более |
9 |
Количество пациентов с миеломной нефропатией, из них: |
5 |
Мужчины |
4 |
Женщины |
1 |
Результаты и обсуждение .
Среди пациентов обследованной группы алло-сенсибилизирующие события в анамнезе были установлены только у женщин. Трансфузии гемокомпонентов перенесли 33,3% женщин (7 человек). Беременности в анамнезе имели 90,5% женщин (19 человек). В 10 случаях имели место 1-2 беременности, в 9 случаях – 3 и более беременностей. Информация о наличии беременностей у двух обследованных пациенток была недоступна. Все женщины, перенесшие трансфузии компонентов крови, имели от 2 до 5 беременностей. Миеломная нефропатия была констатирована у 13,2% больных (5 человек), из них у 4 мужчин и 1 женщины.
Из 38 обследованных пациентов антитела к HLA-антигенам обнаружены в 7,9% случаев (3 человека). Антитела к HLA-антигенам класса I определены у двух человек. Пациент М. – женщина, 64 года, беременности – 1, трансфузии компонентов крови – 0, время от постановки диагноза до обследования на наличие анти-HLA антител – 10 мес., максимальное значение MFI составило 3044. Пациент К. – женщина, 63 года, беременности – 2, трансфузии компонентов крови – 0, время от постановки диагноза до обследования на наличие анти-HLA антител – 9 мес., максимальное значение MFI 526. Антитела к HLA-антигенам класса II установлены у одного больного – женщина, 44 года, беременности – 4, трансфузии компонентов крови – 0, время от постановки диа- гноза до обследования на наличие анти-HLA антител – 9,5 лет, максимальное значение MFI 791. Все три пациентки в период от постановки диагноза до определения анти-HLA антител получали терапию на основе бортезомиба. Частота выявления антител к HLA-антигенам класса I и II у пациентов обследованной когорты не имела значимых различий (5,3% против 2,6%, р=0,6). Установленная степень сенсибилизации характеризуется как средняя согласно подходу Боровковой Н.В. и соавт. [9]. У пациентов с наличием анти-HLA антител на момент обследования почечная недостаточность не была установлена.
На основании данных анамнеза наличие антител к HLA-антигенам у обследованных нами женщин, вероятно, являлось следствием беременности. В ранее выполненных исследованиях было продемонстрировано, что частота выявления анти-HLA-антител коррелирует с количеством беременностей [10,11]. Согласно данным D.J. Triulzi и соавт., среди женщин, перенесших одну беременность, анти-HLA антитела выявляются в 11,2% случаев; две беременности – в 22,5%; три беременности – в 27,5%; четыре и более беременностей – в 32,2% случаев [11]. В нашем исследовании подобная закономерность не наблюдалась, что может объясняться возрастом пациенток (медиана возраста обследованных женщин – 58 лет), и, следовательно, длительным периодом времени между беременностью и обследованием.
Согласно опубликованным данным, частота выявления анти-HLA антител, образовавшихся в результате беременности, с течением времени уменьшается. Если период времени составляет менее 10 лет после беременности, анти-HLA антитела определяются у 31,3% женщин, через 10-20 лет – у 26,0%, через 2030 лет – у 22,4%, более чем через 30 лет – у 18,3% женщин [11]. В обследованной нами когорте из 19 пациенток, подтвердивших наличие беременностей в анамнезе, анти-HLA антитела были выявлены у трёх – 15,8% случаев. Информация о времени последней беременности у обследованных нами пациенток была недоступна.
У пациенток, имевших в анамнезе и беременности, и гемотрансфузии, антитела к HLA-антигенам выявлены не были. Время от момента проведения трансфузии до обследования было известно для пяти из семи пациенток: 9-14 месяцев – 4 человека, 41 год – 1 человек. В большинстве случаев имели место однократные трансфузии (эритроцитарная взвесь – 5 человек, эритроцитарная масса – 1 человек). Одна пациентка перенесла 2 трансфузии эритроцитарной взвеси (интервал между событиями – 16 лет, время от последней трансфузии до обследования – 9 месяцев). Уровень экспрессии молекул HLA класса I на поверхности эритроцитов значительно ниже по сравнению с лейкоцитами (100-2000 против 1-2×105 на клетку). Тем не менее, развитие сенсибилизация к аллогенным HLA-антигенам в результате трансфузий эритроцитов было продемонстрировано в ряде исследований. В частности, группа G.S. Balasubramaniam показала, что относительный риск развития анти-HLA антител у пациентов после переливания лейкодеплетированных эритроцитов в 4,1 раза выше по сравнению с пациентами, которым трансфузии не проводились [12]. Отсутствие анти-HLA антител у обследованных нами пациентов может быть обусловлено небольшим числом трансфузий (1-2), проводимой терапией основного заболевания (ММ), а также, возможно, индивидуальными особенностями иммунной системы.
Следует отметить, что 92% пациентов (35 человек) обследованной когорты получили терапию на основе бортезомиба в период, предшествовавший определению анти-HLA антител, что может быть причиной невысокой распространенности анти-
HLA-антител (7,9%) в обследованной нами когорте. Результаты работы, опубликованной в 2022 г. группой F. Theves, свидетельствуют о выявлении антител к HLA антигенам у 46% пациентов с диагностированной ММ [13]. В этом исследовании также был выполнен анализ влияния различных терапевтических схем на динамику анти-HLA антител. Снижение уровня анти-HLA антител или их исчезновение наблюдались как у пациентов, получавших терапию, включающую алкилирующий агент, иммуномодулятор и ингибитор протеасом, так и терапию с использованием даратумумаба. При лечении дарату-мумабом снижение уровня анти-HLA наблюдалось в 85% случаев, включая полное исчезновение в 56% случаев, при использовании терапевтических схем без даратумумаба соответствующие показатели составили 77% и 45% (р=0,8).
Выявление и мониторинг анти-HLA антител могут иметь значение для больных ММ с почечной недостаточностью. Как установлено ранее, до 50% пациентов с впервые диагностированной ММ могут страдать почечной недостаточностью, из них у 20% выявляется тяжелая почечная недостаточность и 10% требуется диализ. Больные ММ составляют около 2% среди пациентов, зависимых от диализа, однако имеют в 2,77 раза более высокий риск смерти по сравнению с пациентами с другими нозологиями [14]. Из-за низкой общей выживаемости пациентов с ММ, находящихся на диализе, альтернативным вариантом заместительной почечной терапии для тщательно отобранных больных может стать трансплантация почки [15]. Наличие у пациента предсуществующих анти-HLA антител в высоком титре ассоциировано со сложностью подбора совместимого донора органного трансплантата и риском гуморального отторжения.
Заключение
Частота выявления антител к HLA-антигенам у больных ММ с показаниями к ТГСК составила 7,9%. Значимые различия распространенности антител к HLA-антигенам класса I и класса II не были установлены. Антитела к HLA-антигенам были обнаружены только у женщин, наиболее вероятным сенсибилизирующим событием, согласно анамнезу, являлась беременность.
Список литературы Распространенность антител к антигенам лейкоцитов (HLA) у больных множественной миеломой с показаниями к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
- Бессмельцев С.С. Множественная миелома: диагностика и терапия (часть 1) // Вестник гематологии. – 2022. – Т. XVIII, № 2. – С. 4-26.
- Dimopoulos M. A., Moreau P., Terpo E. et al. Multiple myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // Annals Oncology. – 2021. – Vol. 32. – P. 309-322.
- Фирсова М.В., Менделеева Л.П., Паровичникова Е.Н. и др. Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток пациентам с множественной миеломой // Терапевтический архив. – 2021. – Т. 93, № 7. – С. 778-784. Do i:10.26442/00403660.2021.07.200929
- Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С., Алянский А.Л. и др. Выбор донора при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток // Российский журнал детской гематологии и онкологии. – 2016. – Т. 3. – С. 30-36. doi:10.21682/2311-1267-2016-3-3-30-36
- Bettinotti M.P. Evolution of HLA testing for hematopoietic stem cell transplantation: Importance of the candidate’s antibody profile for donor selection // Human Immunology. – 2022. – Vol. 83. – P. 721–729. doi:10.1016/j.humimm.2022.04.012
- Хамаганова Е.Г., Дроков М. Ю., Хижинский С. П. и др. Антитела к антигенам лейкоцитов (HLA) у больных с запланированной трансплантацией аллогенных гемопоэтических стволовых клеток // Трансфузиология. – 2022. – № 1. – С. 156-170.
- Paina O.V., Pavlova I.E., Ivanova N.E. et al. Donor-specific anti-HLA antibodies detection of de facto crossmatch method in pediatric recipients before haploidentical hematopoietic stemm cell transplantation // Cellular Therapy and Transplantation. – 2020. – Т. 9., № 4. – С. 53-58. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2020-9-4-53-58
- Ciurea S.O., Cao K., Fernadez-Vina M. et al. Bone Marrow Transplantation The European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Consensus Guidelines for the Detection and Treatment of Donor-specific Anti-HLA Antibodies (DSA) in Haploidentical Hematopoietic Cell Transplantation // Bone Marrow Transplantation – Published online 15 January 2018. doi:10.1038/s41409-017-0062-8
- Боровкова Н.В., Пинчук А.В., Шмарина Н.В. и др. Выбор иммуносупрессивной терапии в зависимости от уровня антител к HLA при трансплантации почки // Трансплантология. – 2018. – Т. 10, № 1. – С. 35-41. doi:10.23873/2074-0506-2018-10-1-35-41
- Бутина Е.В., Зайцева Г.А. Диагностика иммунологического конфликта при беременности // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2014. – № 3. – С. 16-19.
- Triulzi D.J., Kleinman S., Kakaiya R.M. et al. The Effect of Previous Pregnancy and Transfusion on HLA Alloimmunization in Blood Donors: Implications for a Transfusion Related Acute Lung Injury (TRALI) Risk Reduction Strategy // Transfusion. – 2009. – Vol. 49, № 9. – P. 1825–1835. doi:10.1111/j.1537-2995.2009.02206.x
- Balasubramaniam G.S., Morris M., Gupta A. et al. Allosensitization rate of male patients awaiting first kidney grafts after leuko-depleted blood transfusion// Transplantation. – 2012. – Vol. 93, № 4. – P. 418–422. doi: 10.1097/TP.0b013e3182419864
- Theves F., Kheav D., Talbot A. et al. Impact of Daratumumab on Anti-HLA Antibodies Level in Patients with Multiple Myeloma, a Role in Transplantation? // Clinics in Oncology. – 2022. – Vol. 7, article 1939. https://www.clinicsinoncology.com/open-access/impact-of-daratumumab-on-anti-hla-antibodiesnbsplevel-in-patients-9127.pdf.
- Wirk B. Renal failure in multiple myeloma: a medical emergency. Bone Marrow Transplant. – 2011. – Vol. 46, № 6. – P. 771-783. doi:10.1038/bmt.2011.8
- Heybeli C., Bentall A.J., Alexander M.P. et al. Kidney transplant outcomes of patients with multiple myeloma. Kidney International Reports. 2022. – Vol. 7, № 4. – P. 752-762. doi:10.1016/j.ekir.2022.01.003