Редкий клинический случай заболевания нейробластомой у взрослого пациента

Нейробластома – эмбриональная злокачественная опухоль, происходящая из симпатогониев (незрелых клеток-предшественников симпатической нервной системы), является самой частой экстракраниальной солидной опухолью у детей. Большинство опухолей локализуется забрюшинно,  в надпочечнике  –  32%, внеорганно паравертебрально – 28%, в средостении – 15%, в области таза – 5,6%, на шее – 2%. Число случаев неустановленных зон первичного развития опухоли – около 17%. Нейрообластома имеет тенденцию к метастазированию в определенные зоны: костный мозг – 81%, кости – 69%, лимфатические узлы – 65%, печень – 19%, легкие – 10%, ЦНС – 8% [1].

Этиология нейробластом до сих пор не ясна. Опухоли симпатической нервной системы характеризуются широким спектром дифференцировки от незрелых клеток предшественников до зрелых ганглионейронов. Эти опухоли имеют уникальные молекулярно-генетические характеристики. Примерно в 40% случаев наблюдается амплификация N-Myc онкогена и потеря гетерозиготности в виде делеции 1р. Эти изменения коррелируют с плохим прогнозом и, как правило, с распространенными стадиями заболевания. Важной цитогенетической особенностью нейробластомы является изменение плоидности ДНК в опухолевых клетках. Различают гиперплоидию с преимущественно триплоидным набором хромосом, коррелирующую с благоприятным прогнозом, и диплоидные, либо тетраплоидные формы, связанные с неблагоприятными исходами заболевания. Большое клиническое значение в последнее время приобретает определение экспрессии рецепторов к нейротрофинам (факторам роста вегетативной нервной системы). При этом экспрессия рецептора TrkA является благоприятным прогностическим фактором, в то время как высокая экспрессия TrkB отчётливо коррелирует с неблагоприятным прогнозом.

Стадирование нейробластомы осуществляется в 2 этапа. На первом этапе топографическая стадия определяется согласно критериям INSS (International Neuroblastoma Staging System). На втором этапе результаты определения топографической стадии анализируются совместно с данными молекулярно-генетических и лабораторных методов исследования, и определяется группа риска.

Определение топографической стадии нейробластомы согласно критериям INSS

Стадия I: локализованная опухоль с возможностью полной резекции (с или без микроскопических резидуальных очагов опухоли; в лимфатических узлах той же стороны при микроскопическом исследовании опухолевые клетки не обнаруживаются; лимфоузлы, прилежащие к первичной опухоли и удаляемые вместе с нею, могут содержать опухолевые клетки).

Стадия IIА: локализованная опухоль, макроскопически полностью не удаляемая; в лимфоузлах той же стороны, не примыкающих к опухоли, при микроскопическом исследовании опухолевые клетки не обнаруживаются, не прилежащие к опухоли лимфоузлы микроскопически не поражены.

Стадия IIВ: локализованная опухоль с возможностью макроскопической полной или частичной резекции; в лимфоузлах той же стороны, не примыкающих к опухоли, определяются опухолевые клетки. Увеличенные лимфоузлы на противоположной стороне не содержат опухолевых клеток.

Стадия III: локализованная опухоль с возможностью макроскопической полной или частичной резекции; в лимфоузлах той же стороны, не примыкающих к опухоли, определяются опухолевые клетки. Увеличенные лимфоузлы на противоположной стороне не содержат опухолевых клеток.

Стадия IV: любая первичная опухоль с поражением отдаленных лимфатических узлов, костей скелета, костного мозга, печени, кожи и/или других органов (за исключением органов, обозначенных в стадии IVS).

Стадия IVS: локализованная первичная опухоль (как при стадиях I, IIA или IIB) с диссеминацией в кожу, печень и/или костный мозг (строго у детей до 1 года) [1].

Стратификация больных по группам риска представлена в Таблице 1.

Таблица 1. Стратификация больных по группам риска

Возраст Амплификация гена N-myc Гистология по H. Shimada Плоидность ДНК Стадия I Стадия IIА-IIВ Стадия III Стадия IV Стадия IVS

<12 мес нет

благ.

неблаг.

есть

благ.

неблаг.

низкий

≥12 мес нет

благ.

неблаг.

есть

благ.

неблаг.

>1  =1

средний высокий

Клиническое наблюдение

Пациент К., мужчина 27 лет, обратился в Российский научный центр Рентгенорадиологии в январе 2019 г. с жалобами на тянущую боль в поясничном отделе позвоночника с иррадиацией в правую нижнюю конечность.

Анамнез заболевания. Со слов пациента и согласно представленной медицинской документации, в феврале 2017 г. появились жалобы на боли в области поясничного отдела позвоночника с иррадиацией в правую нижнюю конечность. В ноябре 2017 г. обследован в ЦИТО им. Н.Н. Приорова, по результатам КТ малого таза от 12.12.2017 г. пресакрально отмечается наличие опухоли размерами 7,8 х 7,4 х 4,5 см, с распространением ее в просвет правого крестцового отверстия S4-5 (Рис. 1–3). Опухоль тесно прилежит к прямой кишке, оттесняет ее кпереди. Также в теле L3 позвонка определяется новообразование, с формированием правостороннего паравертебрального внекостного компонента толщиной до 1,3 см, который заполняет просвет правого межпозвоночного отверстия L2-3 и прорастает в правое межпозвоночное отверстие L3-4. В полости малого таза паравазально в области бифуркации общих подвздошных сосудов определяются увеличенные лимфоузлы размерами до 3,0 х 1,7 см. Заключение: опухоль малого таза с метастазами в кости L3, S1, S5. Выполнена трепанбиопсия опухоли, установлен диагноз – нейрофиброматоз.

Рис.1. Паравазальные лимфоузлы в области бифуркации общих подвздошных сосудов справа.

Рис. 2. Новообразование, расположенное пресакрально, с распространением в просвет правого крестцового отверстия S4-5.

Рис. 3. Новообразование с формированием правостороннего паравертебрального внекостного компонента.

Направлен в НМИЦ им. Н.Н. Блохина МЗ РФ, где выполнена повторная трепанбиопсия опухоли, гистологическое заключение – мелкокруглоклеточная опухоль.

20.12.2017 г. выполнена открытая биопсия опухоли, гистологическое заключение: ганглионейробластома – рекомендовано дообследование. По результатам радиоизотопного исследования (РИД) с метайодбензилгуанидином (MIBG) от 31.01.2018

г. определяются множественные очаговые изменения в поясничном отделе позвоночника и костях таза, по передней поверхности крестца и копчика визуализируется объемное мягкотканое образование размерами 6,0 х 7,4 х 8,0 см, накапливающее радиофармпрепарат (РФП). Определяется группа парааортальных лимфоузлов слева на уровне позвонка L2 размерами до 0,9 х1,1 см, накапливающих РФП. Для уточнения гистогенеза опухоли проведено имунногистохимическое исследование № 51469 от 09.01.2018 г. Выявлена диффузная экспрессия синаптофизина и хромогранина A, что при отсутствии экспрессии опухолевыми клетками белка CD99, свидетельствует в пользу их нейробластной дифференцировки. Заключение: новообразование таза и позвоночника следует классифицировать как ганглионейробластому, с наличием немногочисленных зрелых ганглиозных клеток в мягкотканном компоненте опухоли таза (в трепанобиопсии опухоли таза без нейробластных клеток) и низкодифференцированного нейробластного компонента (90% нейробластов, диффузного типа) среди шванновских клеток (10%, в трепанобиопсии опухоли позвоночника). При пункции костного мозга от 25.01.2018 г. выявлено метастатическое поражение костного мозга. Установлен окончательный диагноз нейробластома малого таза с метастазами в кости и костный мозг, IV стадия, группа высокого риска.

Коллегиально было принято решение о проведении программного лечения в рамках научного протокола с использованием эпигенетической терапии. Показано проведение полихимиотерапии (ПХТ) по программе высокого риска с использованием препарата Вайдаза.

1-я госпитализация (14.02.2018 г. – 02.04.2018 г.). Состояние пациента относительно удовлетворительное по основному заболеванию. Жалобы на периодические боли в поясничной области с иррадиацией в правую паховую область и правую нижнюю конечность. Стул – склонность к запорам. Диурез адекватен введенной жидкости.

Анализ крови на опухолевые маркеры HCE от 15.02.2018 г. – 52,03 нг/мл (норма до 12,5 нг/мл).

С 15.02.2018 г. по19.02.2018 г. проведен 1-ый курс эпигенетической терапии: вайдаза 75 мг/м² 1 –5 дни, СД (суммарная доза) = 637,5 мг.

С 19.02.2018 г. по 23.02.2018 г. проведен 1-ый курс ПХТ препаратами: топотекан 1,2 мг/м² 1–5 дни, РД (разовая доза) = 2 мг, СД = 10 мг, циклофосфан 1г/м² 4– 5 дни, РД = 1700 мг, СД=3400 мг.

В постхимиотерапевтическом периоде отмечались лейкопения 4 степени, нейтропеническая лихорадка до 38,6 оС, тромбоцитопения 3 степени. Проводилась антибиотикотерапия препаратом Фортум с положительным эффектом. В анализе крови от 06.03.2018 г. отмечено снижение концентрации опухолевого маркера HCE с 52,03 нг/мл до 31,58 нг/мл. Согласно миелограмме от 06.03.2018 г., клеток опухоли в пределах исследованного материала не выявлено.

У пациента с IV стадией нейробластомы, на фоне проведения программного лечения, отмечена положительная динамика в виде купирования боли в поясничной области и восстановление функции тазовых органов, снижение уровня опухолевого маркера HCE, санация костного мозга. С 07.03.2018 г. по 11.03.2018 г. проведен 2-ой курс эпигенетической терапии (вайдаза, топотекан, циклофосфан) в тех же дозировках.

В постхимиотерапевтическом периоде с 10-го дня отмечена лейкопения (0,6 г/л), тромбоцитопения (45 г/л), подъем температуры до 38,1 оС. Проведена соответствующая терапия с положительным эффектом, показатели крови восстановились.

Далее продолжено лечение по программе ультравысокого риска: курс индукционной ПХТ препаратами этопозид и цисплатин, стимуляция и сбор стволовых клеток, хирургический этап лечения, 2 курса послеоперационной ПХТ, высокодозная химиотерапия с аутотрансплантацией стволовых кроветворных клеток, лучевая терапия.

2-я госпитализация (05.04.2018 г. –   14.05.2018   г.). Состояние пациента удовлетворительное по основному заболеванию. Стул нормализовался, регулярный. Мочится самостоятельно. Диурез адекватен введенной жидкости.

Анализ крови на опухолевые маркеры от 06.04.2018 г.: HCE – 39,45 нг/мл (норма до 12,5 нг/мл).

Миелограмма от 06.04.2018 г. – специфического поражения костного мозга не выявлено.

С 06.04.2018 г. по 09.04.2018 г. проведен 3-ий курс ПХТ препаратами: цисплатин 30 мг/м² 1–4 дни, РД = 51 мг, СД = 204 мг, этопозид 150 мг/м² 1–3 дни, РД = 255 мг, СД = 765 мг.

Введение ПХТ перенес с симптомами тошноты, рвоты не отмечено.

По данным комплексного обследования:

• 1.    МРТ от 11.04.2018 г. Заключение: в сравнении с данными предыдущего исследования МРТ от 20.11.2017 г. МР – картина злокачественной опухоли с поражением костей и правых подвздошных лимфоузлов, существенной динамики не отмечено.

• 2.    В анализе крови на опухолевые маркеры HCE от 20.04.2018 г. – 21,9 нг/мл (норма до 12,5 нг/мл).

• 3.    ОФЕКТ/КТ c MIBG от 19.04.2018 г.: в сравнении с данными от предыдущего исследования ОФЕКТ/КТ c MIBG 31.01.2018 г. динамики не отмечается.

• 4.    УЗИ вен нижних конечностей – без особенностей. Патологии не выявлено.

27.04.2018 г. – операция в объеме нижнесрединной лапаротомии, удаление опухоли пресакральной области с подвздошной лимфодиссекцией справа. В анализе крови на опухолевые маркеры HCE от 04.05.2018 г. –17,66 нг/мл.

Тактика ведения пациента обсуждена на клиническом обходе; планируется хирургический этап лечения в рамках программного лечения.

С 04.05.2018 г. по 07.05.2018 г. проведен 4-ый курс ПХТ препаратами: цисплатин 30 мг/м² 1– 4 дни, РД = 51 мг, СД = 204 мг, этопозид 150 мг/м² 1– 3 дни, РД= 255 мг, СД = 765 мг.

Введение ПХТ перенес с симптомами интоксикации. Проводилась инфузионная терапия и антиэмическая терапия. Курс лечения завершен. 14.05.2018 г. выписан. Даны рекомендации продолжить введение 5-ого курса ПХТ.

Дальнейшее лечение проводилось в Европейской онкологической больнице (выписки не предоставлены), и в АО Медицина 24/7 (выписки не предоставлены): проводилась системная ХТ (иринотекан 50 мг/ м² 1– 5 дни в/в + темодал 150 мг/ м² 1–5 дни per os – 6 курсов). Последний курс ХТ завершен в декабре 2018 .

При ОФЭКТ/КТ от 17.12.2018 г. по сравнению с исследованием от апреля картина стабильна.

МСКТ органов брюшной полости от 09.01.2019 г. – образование в предкрестцовом пространстве таза справа размерами 25 х 15 х 32 мм в правой подвздошной ямке, л/у 28 х 16 мм, в телах 1,4 и 5 крестцовых позвонков склеротические изменения прежних размеров. Паравертебрально на уровне L3 сохраняется мягкотканное образование, накапливающее контрастное вещество, размером 78 х 25 х 47 мм. Данные изменения ранее не описывались, но при оценке в динамике – без существенных изменений.

Обратился в РНЦРР 16.01.2018 г. С 22.01.2019 г. по 26.02.2019 г. проведен курс 3D конформной дистанционной лучевой терапии с использованием MLC и портальной визуализации на ЛУЭ TrueBeam по методике RapidArc в режиме классического фракционирования с РОД 2 Гр 5 раз в неделю на область поражения мягких тканей таза, поясничной области и лимфоузел подвздошной ямки справа до СОД 54 Гр.

Обсуждение

В современной литературе частота случаев заболевания нейробластомой у взрослых составляет 0,3 на 1 миллион в год, а локализация в малом тазу составляет 5% от числа всех нейробластом. В 2011 г. был описан случай заболевания нейробластомы малого таза у пациента 52-х лет [2]. С учетом результатов гистологического исследования, ИГХ и данных КТ (размер опухоли 187×145×104 мм), было принято решение о проведении 6 циклов адъювантной полихимиотерапии (винкристин 2 мг, дакарбазин 600 мг/м² в день в 1-й и 2-й дни и циклофосфамид 800 мг/м² в первый день) с последующей резекцией опухоли, лучевая терапия не проводилась. При дальнейшем наблюдении в течение 6-ти лет результаты ОФЕКТ/КТ с MIBG оставались отрицательными.

Заключение

Нейробластома – редкое злокачественное заболевание у взрослых, имеющие серьезные последствия для жизни и здоровья пациентов. Редкость заболевания определяет несвоевременную диагностику и запоздалое лечение пациентов, следовательно, важно включать его в дифференциальный ряд заболеваний с неясным поражением центральной нервной системы у взрослых пациентов. Несмотря на редкость заболевания, важным направлением исследований должна стать разработка протоколов лечения нейробластомы у взрослых. Дальнейшее изучение для более глубокого понимания биологии нейробластомы во взрослой популяции, возможно, позволит создать более эффективные методы лечения, находящиеся на данный момент на этапе доклинических и клинических испытаний [3].