Системный АА-амилоидоз: современные аспекты диагностики и лечения, влияние на течение онкогематологических заболеваний

Амилоидоз – группа редких заболеваний, характеризующихся отложением во внеклеточном матриксе тканей и органов гликопротеида амилоида, состоящего из нерастворимых фибриллярных протеиновых скоплений с широкой антипараллель-ной складчатой структурой [1, 2]. Около 10-15% массы тканевого амилоида, независимо от типа амилоидоза, составляет фибриллярный белок Р (Р-компонент), роль которого до конца не изучена. Однако основные белки-предшественники отличаются в зависимости от типа амилоидоза, что определяет патогенез заболевания и вариант клинического течения [2]. Ткани, пораженные амилоидным белком, страдают от нарушения своей нормальной архитектуры и функции, отложение неправильно свернутого белка приводит к воспалительной реакции, окислительному стрессу и апоптозу [3].

Системный АА-амилоидоз – вторичный амилоидоз при хронических воспалительных заболеваниях. К наиболее частой предрасполагающей патологии относятся хронические гнойные болезни (остеомиелит, бронхоэктатическая болезнь, затяжное течение the present stage of treatment development. Therefore, early diagnosis of AA-amyloidosis is especially important, but it is associated with a number of difficulties due to the lack of pathognomonic clinical signs. A rare and poorly studied cause of AA-amyloidosis is a number of oncohematological diseases.

эндокардита), хронические воспалительные заболевания суставов (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит), воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, болезнь Уиппла), инфекционные заболевания (туберкулёз, сифилис), злокачественные новообразования и ряд наследственных патологий (периодическая болезнь, синдром Макла–Уэльса) [1, 2]. Наблюдается преимущественное поражение паренхиматозных органов: селезенки, почек, надпочечников и печени, в связи с чем иногда выделяют нефропатический (90% случаев), эпинефропатический, гепатопатиче-ский и смешанный типы амилоидоза [2].

При АА-амилоидозе белком-предшественником является SAA (serum amyloid A) – белок острой фазы, в значительных количествах синтезирующийся в печени под влиянием провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, TNFα) [2]. В норме он выполняет роль опсонина, участвуя в процессе фагоцитоза бактериальных агентов и переноса холестерина из повреждённых тканей [4]. Повышение уровня SAA в крови играет определяющую роль в патогенезе АА- амилоидоза: при интенсификации его внутриклеточной деградации из его фрагментов с участием амилоид-стимулирующего фактора, который вырабатывается преимущественно клетками селезенки и печени, на поверхности макрофагов собираются фибриллы амилоида [2].

Материалы и методы исследования

Проведён поиск и анализ отечественной и зарубежной литературы, научных публикаций в международной базе данных Pubmed. Первоначальный этап исследования предполагал изучение проблемы АА-амилоидоза безотносительно к гематологической патологии, поисковые запросы формировались путём комбинирования следующих ключевых слов: «aa amyloidosis», «diagnosis», «treatment». Был осуществлён отбор релевантных статей, в том числе с применением сортировки по давности публикации (не более 10 лет).

Дальнейший этап исследования был связан с изучением влияния системного АА-амилоидоза на течение онкогематологических заболеваний. Осложняло поиск отсутствие в базе данных чёткой дифференцировки между типами амилоидоза, что приводило к ошибочному включению в выборку ряда публикаций на тему AL-амилоидоза, чаще ассоциированного с гематологическими заболеваниями по сравнению с АА-амилоидозом. При поиске в PubMed по запросу «"Hematologic Diseases"[Mesh] AND "AA Amyloidosis"[All fields]» было найдено 68 публикаций (по данным на 11.11.2024), 5 из которых соответствуют теме и цели исследования.

Был предпринят повторный поиск по расширенному запросу «("Hematologic Diseases"[Mesh] AND "Amyloidosis"[Mesh]) NOT "AL amyloidosis"», выявивший 2521 работу (по данным от 11.11.2024). Ряд публикаций был исключён из выборки из-за несоответствия теме исследования, неактуальности (давности) публикации, отсутствия полного текста работы. Также анализ части публикаций не представлялся необходимым ввиду отсутствия уникальности представленной в них информации. Поиск позволил включить в исследование ещё 5 публикаций. Кроме того, анализировались списки литературы релевантных статей.

Таким образом были отобраны и включены в данную работу релевантные исследования, опубликованные до 11.11.2024 и индексируемые базой данных PubMed.

Диагностика и клинические проявления

Диагностика амилоидоза требует комплексного подхода и основана на сочетании клинических данных и результатов лабораторно-инструментальных обследований.

Заподозрить АА-амилоидогенез можно по высокому уровню белка-предшественника в сыворотке крови. АА-амилоид образуется из сывороточного предшественника SAA – белка острой фазы, продуцируемого в печени в значительных количествах в ответ на воспаление [1]. Уровень SAA может превышать 100 мг/л (при норме <10 мг/л) в течение длительного времени, что является предпосылкой для развития АА-амилоидоза. Тем не менее, не у всех пациентов с повышенным уровнем SAA наблюдается АА-амилоидоз [5, 6, 7].

О повышении риска возникновения и прогрессирования АА-амилоидоза у больных с хроническими воспалительными заболеваниями можно судить по персистирующему повышенному уровню маркеров острой фазы воспаления, наличию анемии хронических заболеваний с повышением уровня ферритина крови [1].

Также для оценки риска развития или прогрессирования АА-амилоидоза в условиях преимущественного аутовоспаления или с целью выявления субклинической активации воспаления можно определять сывороточный маркер нейтрофильной активности S100A12 (кальгранулин) [1].

Для выявления групп риска необходима своевременная диагностика хронических воспалительных заболеваний. В частности, диагностика аутовоспалительных заболеваний предполагает проведение генетического исследования на мутации генов MEFV (пирин), NLRP3 (криопирин), TRAPS (рецептор к TNFα), мевалонаткиназы [1].

Однако основополагающая роль принадлежит морфологическому исследованию, единственному, которое дает возможность точной диагностики амилоидоза [1, 2, 3]. Наиболее эффективна биопсия поражённого органа, однако часто в целях диагностики амилоидоза выполняют биопсию слизистой оболочки прямой кишки, почки, печени, подкожножировой клетчатки [1, 2]. Важно понимать, что на гистологическом препарате, особенно если он получен не из поражённого органа, может не выявляться следов отложения амилоида, что не исключает возможность наличия амилоидоза. Также для разных типов амилоида характерно преимущественное отложение в разные типы тканей: в частности, АА-амилоидоз нечасто выявляется в подкожно-жировой ткани и в пунктате костного мозга, в то время как биопсия слизистого и подслизистого слоев прямой кишки позволяет выявить этот тип амилоида у 70% больных, а биопсия почки – практически в 100% случаев [1, 3, 8]. Тем не менее, биопсия слюнной железы и аспирация периумбиликальной подкожной жировой клетчатки с окрашиванием конго-красным могут помочь в качестве начального этапа диагностики как менее инвазивные методы с общей чувствительностью от 77 до 89% [9].

При морфологическом исследовании проводится окрашивание препаратов красителем конго-красный с последующей микроскопией в поляризованном свете. Амилоид, обладающий свойством двойного лучепреломления, выявляется как кон-гофильная внеклеточная масса с яблочно-зелёным или желтоватым свечением в поляризованном све- те. Также применяется метод окраски тиофлавином Т, который демонстрирует светло-зелёное свечение амилоида [1].

Для определения типа амилоидоза может применяться проба с 5%-ным раствором перманганата калия: при обработке препаратов с АА-типом амилоида, предварительно окрашенных конго-красным, ими утрачивается свойство двойного лучепреломления. Также AA- и AL-амилоидоз можно дифференцировать с использованием щелочного гуанидина [2]. Однако современная морфологическая диагностика предполагает проведение иммуногистохимического типирования с использованием моноклональных антител к белкам-предшественникам амилоида: в случае АА-амилоидоза используются специфические антитела против АА-белка. Электронная микроскопия с масс-спектрометрией, а также лазерная диссекция и масс-спектрометрия на основе проте-омного анализа являются наиболее достоверными методами типирования амилоида [2].

Несмотря на то, что гистологическое исследование остаётся золотым диагностическим стандартом для амилоидоза, оно не может предоставить информацию об общем распределении отложений амилоида по всему организму и не позволяет контролировать реакцию на лечение. Разработана методика SAP-сцинтиграфии с радиоизотопной меткой (123I-SAP), позволяющей выявить места отложения белка SAP (serum amyloid P), составляющего около 10-15% общей массы тканевого амилоида любого генеза [2, 3]. После внутривенного введения индикатор быстро распределяется и уравновешивается в кровотоке и внесосудистых и амилоидных компар-тментах, занятых нативным эндогенным SAP [7]. Диагностическая чувствительность SAP-сцинтиграфии для системного AA-амилоидоза составляет 90%, при этом специфичность метода – 93%. Несмотря на то, что SAP-сцинтиграфия не заменяет гистологическое исследование, она значительно повысила точность диагностики и зарекомендовала себя как ценный инструмент при прогрессировании заболевания и мониторинге эффективности терапии [9, 10]. Ещё одним инструментом для выявления системного амилоидоза и оценки распространённости процесса является ПЭТ-КТ с индикатором, нацеленным на амилоид (18F-флорбетапир, 18F-флорбетабен, 11C-PiB, пептид р5 + 14) [4].

Однако прежде, чем проводить иммунохимиче-ский анализ сыворотки крови и гистологическое исследование со специфическим окрашиванием, необходимо предположить амилоидоз по данным клинической картины. К наиболее ранним жалобам, предъявляемым пациентами с системным амилоидозом, относятся общая слабость, утомляемость, снижение работоспособности и массы тела (>9 кг), парестезии, одышка, отёки. Эти симптомы неспецифичны, что затрудняет дифференциальную диагностику амилоидоза. Клинические проявления ами- лоидоза непостоянны и обусловлены поражениями различных органов и систем, в связи с чем картина существенно варьирует: могут поражаться почки, печень, желудочно-кишечный тракт, периферические нервы, сердце, кровеносные сосуды, легкие, кожа и мягкие ткани [2, 9].

Поражение почек – ведущий клинический признак АА-амилоидоза, наблюдающийся у 90% больных [2]. И наоборот, 40% амилоидоза почек связано именно с АА-амилоидозом [6]. В большинстве случаев амилоидная нефропатия характеризуется прогрессирующим течением с последовательной сменой стадий: протеинурия, нефротический синдром, ХПН. Наиболее характерное проявление – изолированная протеинурия более 0,5 г/сут (преимущественно за счёт альбуминурии), чаще нефротического уровня. Также у больных могут наблюдаться формирование отечного синдрома вплоть до ана-сарки, пенящаяся моча или симптомы уремии [1, 2]. В отдельных случаях амилоидная нефропатия манифестирует острым нефротическим синдромом и макрогематурией, в том числе сообщается о случаях его проявления в виде серповидного гломерулонефрита [6]. Встречаются данные о развитии синдрома Фанкони и тромбоза почечных вен при амилоидозе почек [2]. В ходе дифференциальной диагностики обращает на себя внимание повышение уровня холестерина в плазме и гипоальбуминемия, связанные с нефротическим синдромом [11].

Также не менее чем в 25% случаев [4] АА-амилоидоза наблюдается поражение печени, однако только в 15% оно проявляется клинически [1, 11]. Основным признаком амилоидоза печени является её увеличение, наиболее специфична гепатомегалия более 15 см по данным КТ. Часто выявляется холестаз, повышение активности ЩФ и ГГТ в 1,5-4 раза. Функция печени чаще всего остаётся сохранной, редко возникает внутрипечёночная портальная гипертензия, также возможно появление боли, тяжести в правом подреберье, метеоризма, тошноты, в редких случаях – желтухи и других симптомов, сопровождающих гепатопатию любой этиологии [1, 2].

Часто наблюдается также поражение селезенки, включающее в себя спленомегалию (встречается в 5% случаев) и селезеночную дисфункцию (гипо-спленизм), которую выявляют на основании данных клинического анализа крови (тромбоцитоз, появление телец Жолли в эритроцитах) в 24% случаев [1, 2].

Могут выявляться гепатомегалия, спленомегалия, нефромегалия вследствие накопления амилоида. Для выявления амилоидоза печени, селезёнки и почек проводят УЗИ этих органов, в некоторых случаях необходимо проведение КТ брюшной полости, SAP-сцинтиграфии [9]. Для диагностики амилоидоза печени также используют эластографию [1, 2].

В 10-14% случаев при АА-амилоидозе наблюдается поражение лёгких, которое характеризуется развитием наиболее часто встречающихся трех клинических форм: диффузной альвеолярно-септальной (односторонний или двусторонний паренхиматозный амилоидоз), узловой и трахеобронхиальной. Значительно реже выявляют амилоидную внутри-грудную лимфаденопатию и амилоидную инфильтрацию диафрагмы [2].

Поражение сердца при АА-амилоидозе наблюдается довольно редко [9]. Ведущими клиническими проявлениями вовлечения сердечно-сосудистой системы являются одышка, ортостатическая гипотензия, отеки, обусловленные как сердечной недостаточностью, так и нефротическим синдромом [2]. На амилоидоз сердца указывает утолщение межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка (более 12 мм по данным ЭхоКГ), особенно в сочетании с низкоамплитудной ЭКГ (менее 5 мм в отведениях от конечностей). Развивается рестриктивное нарушение диастолической функции левого желудочка, чаще с сохранной фракцией выброса [9]. МРТ с контрастированием гадолинием с высокой вероятностью выявляет инфильтративный характер поражения миокарда [1].

Диагностика первичной амилоидной полиневропатии основывается на клинической оценке неврологических проявлений. В первую очередь выявляются нарушения чувствительности, так как поражаются преимущественно мелкие немиелини-зированные волокна [1]. Возможно присоединение болевого синдрома, требующего назначения анальгетиков, в том числе амитриптилина, габапентина и наркотических анальгетиков. Особенно часто встречающееся поражение периферической нервной системы при амилоидозе – карпальный туннельный синдром [11]. Для выявления поражений применяют стимуляционную и игольчатую ЭМГ, вызванные кожные симпатические потенциалы (ВКСП), количественное сенсорное тестирование (КСТ) [2].

Поражение вегетативной нервной системы может проявляться ортостатической гипотензией, моторной диареей, тошнотой, псевдообструкцией ЖКТ, дисфункцией мочевого пузыря, половой сферы, гипогидрозом. Возможны выраженные нарушения трофики мышц [1]. В случае выявления вегетативных расстройств необходимо проведение ортостатической пробы, оценки вариабельности сердечного ритма и исследования ВКСП [2].

Может наблюдаться поражение эндокринных желёз (надпочечников, щитовидной железы), кожи и опорно-двигательного аппарата [2, 9].

Прогноз

Прогноз течения АА-амилоидоза зависит от степени вовлечения различных органов и систем, главным образом почек и сердца, а также от наличия и характера предрасполагающего заболевания. При естественном течении на фоне активного воспалительного процесса АА-амилоидоз, как правило, прогрессирует, приводя к отказу органов и смерти, при этом медиана выживаемости после установки диагноза составляет 4-8 лет. Осложнения терминальной стадии почечной недостаточности являются одной из наиболее частых причин смерти [7].

Долгосрочный прогноз непосредственно связан с контролем хронического воспаления. Снижение воспаления и успех терапии основного заболевания связаны с увеличением выживаемости пациентов, восстановлением функций пораженных органов и регрессией отложений амилоида [5, 7]. Предполагаемая выживаемость в течение 10 лет составила 90% у пациентов, у которых медиана SAA была ниже 10 мг/л, и 40% среди тех, у кого медиана SAA превышала 10 мг/л [7].

Тем не менее, зависимость между изменениями в функции органов и накоплением или снижением уровня амилоида не всегда существует, и регрессирование амилоидных депозитов может не приводить к клиническому улучшению. Более того, полного регресса амилоидных масс, как правило, не происходит, и даже при низкой выработке SAA в организме сохраняются некоторые количества амилоида, что указывает на сохраняющуюся возможность прогрессирования амилоидоза и необходимость регулярного мониторинга общего состояния пациента, а также уровня SAA белка в сыворотке крови [7].

Можно ожидать, что новые терапевтические подходы, направленные на ингибирование фибрилло-генеза амилоида или дестабилизацию амилоидных отложений, будут способствовать окончательной регрессии амилоида и принесут клинический ре- зультат [7].

Лечение

Стандартная тактика терапии АА-амилоидоза – снижение общего уровня воспаления и, в частности, синтеза белка-предшественника SAA с целью замедления накопления амилоида, что достигается активным лечением и контролем основного заболевания (своевременное лечение инфекций, ревматологических и генетических аутовоспалительных состояний), а также применением системных противовоспалительных средств [1, 9]. На моделях мышей было показано, что подавление иммунного ответа такролимусом останавливает отложение амилоида А, и у мышей с ТКИД наблюдалась устойчивость к развитию АА-амилоидоза [12].

Исторически возможности терапии были ограничены неспецифическими противовоспалительными агентами, такими как колхицин, нестероидные противовоспалительные средства, глюкокортикоиды, циклофосфамид, применение которых при амилоидозе в настоящее время ограничено. В частности, колхицин ингибирует каспазу-1 и таким образом подавляет активацию инфламмасом и продукцию IL-1β, а также способен опосредованно снижать количество других провоспалительных цитокинов (TNFα, IL-6), однако его эффективность доказана только при АА-амилоидозе, спровоцированном семейной средиземноморской лихорадкой [9].

В настоящее время терапевтический арсенал пополнился новыми, более тонко действующими препаратами, направленными в том числе против воспалительных цитокинов или их рецепторов, включая рецептор IL-1, рецептор IL-6, TNFα и его рецептор [13].

По данным исследований, антагонисты TNF (моноклональные антитела инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб) и его рецепторов (этанерцепт) эффективны не менее чем в 50% случаев амилоидоза: наблюдается стабилизация состояния, замедление и остановка отложения амилоидных масс, регресс протеинурии [14]. Раннее начало приёма антагонистов TNF (при исходном уровне креатинина менее 1,5 мг/мл) может существенно улучшить прогноз в отношении поражения почек [9].

Эффективность демонстрируют и антагонисты рецепторов IL-6 (тоцилизумаб), они могут превосходить анти-TNF терапию в эффективности [9, 15].

IL-1, играющий центральную роль в патогенезе аутовоспалительных заболеваний, также стал важной мишенью терапии. По данным ряда исследований доказана эффективность рекомбинантного гомолога антагониста рецептора IL-1 (анакинра), гибридного белка рецептора IL-1 (рилонацепт) и моноклонального антитела к IL-1β (канакинумаб) [9].

Изучение структуры и биохимических особенностей SAA дало возможность разработки лекарственных препаратов, непосредственно предотвращаю- щих его неправильное сворачивание и отложение в тканях, а также способствующих регрессии амилоидных масс и удалению амилоида из организма [9].

Первой серьёзной попыткой создания такого препарата стал эпросидат (фибриллекс), молекулы которого связываются с гликозаминогликановым участком на амилоидных фибриллах, воздействуя на их полимеризацию. Первичные исследования показали способность препарата замедлять прогрессирование амилоидоза, в том числе поражение почек [16], однако эти данные не подтвердились в рандомизированном контрольном исследовании (NCT01215747) [17]. В настоящее время проводятся дальнейшие исследования эффективности препарата.

Были предприняты попытки деактивировать белок-шаперон SAP. Миридесап, сывороточный ингибитор SAP, эффективно выводил SAP из плазмы [18], однако в качестве побочного эффекта возникали аритмии [9]. Исследовалось также применение миридесапа в тандеме с дезамизумабом, моноклональным антителом, нацеленным на отложения SAP в тканях. Эта стратегия терапии была направлена на удаление депозитов амилоида и демонстрировала эффективность у ряда пациентов [18], однако разработку пришлось прекратить в связи с развитием фатальных осложнений при выведении отложений амилоида [9].

В настоящее время изучается применение антисмысловых олигонуклеотидов, подавляющих выработку SAA. На моделях мышей было продемонстрировано существенное уменьшение отложений амилоида [19].

Необходима разработка новых методов лечения, которые могли бы эффективно очищать ткани от отложений амилоида и безопасно выводить их из организма.

Помимо противовоспалительных агентов, в программу лечения включаются средства, направленные на уменьшение выраженности сердечной недостаточности, аритмий, отёчного синдрома, артериальной гипертензии и других ассоциированных патологий [1].

При нефротическом синдроме препаратами выбора являются ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина с антипротеинурическими свойствами. Также пациентам следует ограничить потребление соли до 2 г/сут для уменьшения отеков. Для лечения гиперволемии, как правило, требуются петлевые диуретики [9]. При необходимости проводится ЗПТ, что позволяет добиться хорошей и удовлетворительной реабилитации у 60% пациентов с АА-амилоидозом. Больным с ХПН и медленным прогрессированием амилоидоза без поражения сердца и ЖКТ может быть показана трансплантация почки [1].

Длительность терапии не зависит от клинических проявлений: лечение проводится вплоть до нормализации уровней маркеров острой фазы воспаления (С-реактивного белка, SAA), используемых для мониторинга эффективности лечения и дальнейшего течения заболевания [1, 4, 9].

АА-амилоидоз в группе пациентов с онкогемато-логическими заболеваниями

Ассоциация гематологических заболеваний с АА-амилоидозом – довольно редкое явление, о случаях которого мало упоминаний в литературе. Считается, что чаще всего с АА-амилоидозом ассоциированы В-клеточные заболевания (ходжкинские и неход-жкинские лимфомы, моноклональные гаммапатии, также сообщается о случаях АА-амилоидоза, ассоциированного с ХЛЛ), однако их тесная связь с моноклональными иммуноглобулинами и лёгкими цепями требует обязательной иммуногистохимической дифференциальной диагностики с AL-амилоидозом [3, 6, 20].

Есть несколько возможных механизмов значимого повышения уровня SAA у пациентов со злокачественными новообразованиями, в том числе прямая продукция SAA атипичными клетками и непрямая (печёночная) продукция SAA и других белков острой фазы в ответ на секрецию провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, TNFα) клетками опухоли и её микроокружения [6].

Несмотря на редкость состояния, данные исследований свидетельствуют, что воспалительный процесс при моноклональных гаммапатиях действительно связан с повышением уровня белков острой фазы в сыворотке крови и может приводить к накоплению SAA в тканях. Более того, есть свидетельства о значимости IL-1β и IL-6 для выживания и пролиферации злокачественных клеток [5].

Причинно-следственная связь между опухолевым процессом и АА-амилоидозом может быть подтверждена рядом клинических наблюдений: в частности, о ней говорит отсутствие других причин вторичного амилоидоза (воспалительных, инфекционных), отложение амилоида внутри и вокруг опухоли (очага), возвращение белков острой фазы сыворотки крови к норме и улучшение функции почек после хирургического удаления или успешного курса терапии заболевания [6].

Другой возможной причиной хронического воспаления при онкологических заболеваниях является возможная их связь с онкогенными инфекциями – в частности, имеются сведения об ассоциации лимфомы Ходжкина и B-крупноклеточной лимфомы с вирусом Эпштейна-Барр [3, 20].

Не следует также забывать о возможном наличии у пациента сопутствующих хронических воспалительных заболеваний с повышением белков острой фазы в сыворотке крови [3].

Из-за редкости АА-амилоидоза в сочетании с гематологическими злокачественными новообразованиями стандартных протоколов лечения не существует. Достижение ремиссии в результа- те терапии основного заболевания часто связано с клинической ремиссией АА-амилоидоза, возможен регресс амилоидных депозитов и восстановление функций органов (в том числе почечной функции) [5, 6, 21]. Как правило, доказанный АА-амилоидоз при гематологических онкозаболеваниях является показанием к применению высокодозной химиотерапии, также имеются сведения о лечении с использованием высокодозной химиотерапии и последующей ауто-ТГСК [13, 22]. В частности, при макроглобулинемии Вальденстрема, ассоциированной с АА-амилоидозом, в качестве терапии первой линии использовались алкилирующие препараты, включая мелфалан, а также аналоги пуриновых оснований и производные антрациклина [22].

Другая стратегия лечения заключается в подавлении продукции белков острой фазы, как правило, с помощью ингибиторов провоспалительных цитокинов. В частности, доказано, что терапия селективным ингибитором рецепторов IL-1 (анакин-ра) снижает активность образования амилоидных депозитов и улучшает прогноз течения моноклональных гаммапатий (однако не оказывает в их отношении полноценного терапевтического эффекта и не может заменить противоопухолевую терапию) [5].

Стратегия лечения избирается в соответствии со степенью прогрессирования злокачественного процесса и предпочтениями пациента [5].

У пациентов с АА-амилоидозом, ранее не проявлявшимся клинически, возможна первичная манифестация амилоидозной нефропатии в ходе химиотерапии по причине нефротоксического действия ряда противоопухолевых препаратов [23]. Также возможно развитие АА-амилоидоза в связи с получением противоопухолевой терапии: в частности, сообщается о случаях обнаружения АА-амилоидоза у ряда пациентов, получавших терапию ингибиторами контрольных точек (пембролизумаб, ниво-лумаб), что может быть обусловлено повышением уровня высвобождения цитокинов активированными эффекторными Т-клетками [6].

Прогноз у гематологических пациентов с амилоидозом неблагоприятный, с высоким риском осложнений и более низкой выживаемостью [22]. Относительно более благоприятный прогноз отмечается у пациентов моложе 40 лет, у перенесших успешную резекцию опухоли и имеющих меньшую степень повреждения почек [6].

Заключение

АА-амилоидоз – серьёзное осложнение заболеваний, ассоциированных с хроническим воспалением. Системный амилоидоз встречается довольно редко и относится к трудно диагностируемой патологии, поскольку клинические симптомы неспецифичны и существенно варьируют за счёт поражения различных органов и тканей. Дополнительную сложность вносит необходимость гистологического исследо- вания для подтверждения диагноза. Это приводит к трудностям дифференциальной диагностики, поздней верификации, несвоевременному началу лечения и развитию осложнений.

Прогноз при поздней диагностике нельзя назвать благоприятным, поэтому решающее значение имеет включение амилоидоза в дифференциальную диагностику, высокая настороженность специалистов различной специализации. Диагноз системного АА-амилоидоза следует заподозрить у любого больного с недиабетическим нефротическим синдромом, гепатомегалией или повышенным значением ЩФ, периферической невропатией, неишемической кардиомиопатией и поражениями других органов при ассоциации с персистирующим воспалением. При раннем обнаружении качество жизни пациентов и их прогноз на дальнейшую жизнь существенно улучшаются.

В настоящее время не существует препаратов, позволяющих полностью избавиться от уже отложившихся скоплений амилоида. Терапевтический подход направлен на предотвращение прогрессирования амилоидоза, и в первую очередь это достигается путём лечения основного заболевания. Другой важный компонент лечения – снижение системного воспаления, что позволяет снизить уровень белка-предшественника SAA и провоспалительных агентов в сыворотке крови и достигается путём выявления ведущих провоспалительных цитокинов и назначения направленных на них противовоспалительных агентов.

Ведётся активная разработка ряда новых стратегий лечения, в том числе моноклональных антител, специфичных к отложениям амилоида, и антисенс-нуклеотидов, снижающих синтез белка-предшественника SAA. Необходима разработка методов лечения, которые могли бы эффективно очищать ткани от отложений амилоида и безопасно выводить их из организма.

Учитывая учащающееся выявление случаев АА-амилоидоза, ассоциированного с гематологическими заболеваниями, и его существенное влияние на долгосрочный прогноз, имеет смысл проведение дополнительных исследований влияния АА-амилоидоза на течение онкогематологических заболеваний, а также поиск новых возможностей его диагностики, профилактики и лекарственной терапии.