Связь клинических проявлений остеоартроза с изменением уровня адипонектина крови

Остеоартроз (ОА) является серьезной медицинской проблемой из-за высокой частоты распространения среди населения большинства стран. В Российской Федерации ежегодно впервые диагностируются до 700 тыс. новых случаев воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов [5]. Медленное, но в большинстве случаев неуклонное прогрессирование клинических и рентгенологических проявлений болезни приводит к постепенному снижению качества жизни больных [3, 4]. Кроме того, заболевание ОА сопряжено с поражением легочной и сердечно-сосудистой систем, что у женщин ведет к значительному – до 10–12 лет – сокращению продолжительности жизни [12]. Несмотря на некоторые успехи, достигнутые в понимании патогенеза остеоартроза, терапия данного заболевания зачастую остается симптоматической, а потому малоэффективной.

В ряде работ высказывается предположение о том, что адипонектин может действовать как защитный фактор при ОА [8]. Считается, что адипонектин регулирует иммунные и воспалительные механизмы, и таким образом может регулировать выраженность воспалительного про- цесса и болевой синдром, уменьшая продукцию провос-палительных цитокинов [9]. В связи с этим изучение возможного участия адипонектина в патогенезе остеоартроза представляется перспективным.

Цель исследования: оценить взаимосвязь между изменениями уровня адипонектина и клиническими проявлениями остеоартроза.

Материал и методы

На базе Городской клинической больницы № 4 Омска обследован 81 пациент в возрасте от 47 до 73 лет, из них 42 мужчины и 39 женщин. Медиана возраста составила 58 лет (53; 62).

Для верификации диагноза проводили клинические и инструментальные исследования пациентов. Диагноз синовита устанавливали на основании клинических критериев, разработанных в НИИР РАМН (1993): боль в покое и при движении, изменение ритма болей, болезненность при пальпации в проекции суставной щели, местное повышение температуры кожи над пораженным суставом, дефигурация, появление или нарастание утренней скованности в суставе, а также данных ультразвукового исследования суставов. Диагноз экссудативного синовита выставлялся при наличии жидкости в полости сустава; пролиферативного синовита – при наличии утолщения синовиальной оболочки до 2–3 мм. Выраженность болевого синдрома оценивали по Визуальной аналоговой шкале (ВАШ) по 10-балльной системе. Определяли также индекс Lequesne и индекс WOMAC (Western Ontario and McMaster University) [3]. Обследование суставов выполняли на цифровом рентгенологическом аппарате “Phillips”. Рентгенологические стадии ОА оценивали в соответствии с классификацией J.H. Kellgeren и J.S. Lawrens [7]. Клинический диагноз остеоартроза формулировали согласно критериям R. Altman [7].

Уровень адипонектина в сыворотке крови оценивали непрямым твердофазным иммуноферментным методом с использованием набора RD191016100 Human Adiponeсtin ELISA (BioVendor, Czech Republic). За нормальные значения для мужчин принимали уровень адипонек-тина 9,5 мкг/мл, для женщин –13,2 мкг/мл.

В работах ряда ученых показано, что протективные эффекты адипонектина значительно уменьшаются при снижении его концентрации ниже 2 мкг/мл [8]. В связи с этим всех пациентов, в зависимости от содержания гормона в крови, разделили на 2 группы. В I группу вошло 48 пациентов со значительно сниженным уровнем адипо-нектина (до 1,9 мкг/мл и ниже), во II – 33 пациента с более высоким уровнем (2–10,2 мкг/мл).

Критериями исключения из исследования явились: ревматоидный артрит либо другие системные заболевания соединительной ткани; онкологические, инфекционные, гематологические, метаболические, эндокринные заболевания, а также патология со стороны желудочнокишечного тракта, печени или почек; острая стадия инфаркта миокарда, тяжелые формы хронической сердечной недостаточности (III–IV стадии по классификации NYHA), любая крупная хирургическая операция в течение последних 8 недель и иные неконтролируемые и/или клинически значимые заболевания.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием пакета программ Statistica 6.0 с представлением данных в виде медианы (Me) и межквартильных интервалов Q₁–Q₄ (25%; 75%). Необходимый объем выборки, рассчитанный с использованием формулы Плохинского Н.А., составил 80 пациентов. Для сравнения нескольких независимых групп использовали критерий Краскела–Уоллеса; для оценки статистической значимости различий – метод четырехпольных таблиц с определением χ ²; для оценки степени корреляционных взаимосвязей – метод Спирмена. Результаты считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты и обсуждение

В I группе экссудативный и пролиферативный синовит диагностирован у 37 из 48 пациентов (77,1%), во II группе – у 15 пациентов (из 33 или 45,5%), тогда как отсутствовал – у 11 и 18 обследованных соответственно (χ2=8,51, p=0,003). В I группе I рентгенологическая стадия ОА установлена у 11 пациентов (22,9%), II и III стадии – у 37 (77,1%). Во II клинической группе I стадия имела место у 15 больных (45,5%), тогда как II и III стадия ОА – у 18 пациентов (54,5%), χ2=4,56, р=0,03. В I группе у подавляющего большинства – 45 чел., т.е. 93,8% – установлено поражение более 2 суставов и только у 3пациентов – 1–2. При этом во II группе поражение 1–2 суставов отмечено у 21 пациента (63,6%), более 2 суставов – у 12 чел. (36,4%), χ2=30,89, p<0,0001. Продолжительность заболевания от 1 до 4 лет установлена у 23 пациентов (47,9%) I группы, более 4 лет – у 25 (52,1%). Во II группе, напротив, анамнез от 1 до 4 лет отмечен у 8 пациентов (24,2%), более 4 – у 25 (75,8%), χ2=4,64, p=0,03.

Следует отметить, что при первичном обследовании у всех пациентов, страдавших ОА, обнаружен пониженный уровень адипонектина с медианой 1,6 мкг/мл (0,86; 4,1 мкг/мл). При сравнении уровня адипонектина в зависимости от течения остеоартроза выявлены статистически значимые различия: чем тяжелее рентген-стадия остеоартроза, тем ниже уровень адипонектина (p<0,05). Анализ уровней гормона в зависимости от тяжести клинических проявлений ОА показал, что при отсутствии синовита уровень адипонектина был выше, чем при пролиферативном синовите и, в свою очередь, выше, чем при выраженном экссудативном синовите (р<0,0001). При быстро прогрессирующем течении ОА уровень адипонек-тина оказался ниже, чем при медленно прогрессирующем характере заболевания (р<0,001).

Как видно из таблицы 1, у пациентов I группы болевой суставной синдром в клинических проявлениях ОА оказался более выражен, что соответствовало более высоким значениям индекса ВАШ при движении, индекса Lequesne и индекса WOMAC (p<0,05).

Установлена достаточно тесная отрицательная корреляционная взаимосвязь между уровнем адипонектина и индексами выраженности боли по ВАШ (r=–0,5 р<0,001), Lequesne (r=–0,61 р<0,001) и WOMAC (r=–0,6 р<0,001), рисунок 1.

Некоторые авторы определяют ОА как системную метаболическую болезнь. В работах ряда исследователей приводятся теоретические обоснования возможных механизмов взаимодействия цитокинов и течения ОА [1]. Американским ученым впервые удалось идентифицировать адипонектин как “метаболическое связующее звено”, при снижении которого происходит изменение хрящевого обмена веществ в суставах [8], а его нормальный уровень в полости сустава способствует большей устойчивости гиалинового хряща к нагрузкам. В ряде работ показано, что хондроциты имеют рецепторы к адипонек-

Таблица 1

Оценка выраженности болевого синдрома у пациентов ОА с различным уровнем адипонектина

Показатели	I группа	II группа
ВАШ – в покое, см	5 (3; 8)	3 (2; 7)
Индекс Lequesne, баллы	7 (3,5; 9,5)	3 (1; 4)
Индекс WOMAC, мм	422 (308; 601)	288 (251; 327)
Выраженность боли	32 (51; 75)	22 (30; 45)
Утренняя скованность	18 (25; 46)	10 (21; 12)
Степень функциональной
недостаточности	372 (232; 480)	256 (200; 270)

ABC

Рис. 1. Матрицы диаграмм рассеяния для значимой корреляции между уровнем адипонектина и индексом ВАШ (А, p<0,001), индексом Lequesne (Б, p<0,001) и индексом WOMAC (В, p<0,001)

тину [10]. Имеются данные, что адипонектин влияет на гомеостаз гиалинового хряща, поддерживая нормальный уровень его анаболических и катаболических процессов. Таким образом, при снижении уровня адипонектина следует ожидать деградации хряща и прогрессирования рентгенологических изменений. Действительно, нами установлено, что у пациентов I группы – со значительно сниженным уровнем адипонектина (до 1,9 мкг/мл) – преобладал полиостеоартроз с быстро прогрессирующим характером течения заболевания, более тяжелыми рентгенологической стадией (III и IV) и классом функциональной недостаточности суставов (III ФК).

Кроме того, сегодня известно, что адипонектин обладает противовоспалительным действием и уменьшает выраженность боли как спутника воспаления. Эти эффекты осуществляются посредством воздействия на активность клеток, принимающих участие в воспалении. В моноцитах идентифицированы два трансмембранных белка – Adipo R1 и Adipo R2, которые выполняют функцию рецепторов для адипонектина [9]. Экспрессия данных рецепторов индуцируется ядерными рецепторами PPAR- α и PPAR- γ [11]. Показано, что активация PPAR- α приводит к увеличению количества связывающих участков для циркулирующего адипонектина на мононуклеарах, благодаря чему уменьшается их активность, высвобождение медиаторов воспаления и боли [6]. Нами выявлена обратная корреляционная связь между уровнем адипонектина и индексами WOMAC, альгофункциональным индексом Лекена, индексом ВАШ.

Предполагается, что изменение образа жизни и некоторые варианты фармакотерапии, приводящие к повышению уровня адипонектина, могут способствовать нормализации обмена веществ в хрящевой ткани суставов, и, тем самым, снижению выраженности воспалительного процесса и болевого синдрома. В настоящее время отсутствуют препараты, непосредственно повышающие уровень адипонектина. Тем не менее, есть группы лекарств (фибраты; сартаны; глитазоны; бенфотиамин и др.), которые активируют ядерные рецепторы PPAR- α и γ [2]. В связи с этим необходим индивидуализированный подход к терапии пациентов с остеоартрозом и коморбид-ной патологией.

Полученные нами результаты подтвердили, что ади-понектин участвует в патогенезе ОА, а его сниженное со- держание в сыворотке крови может выступать маркером тяжести и прогрессирования ОА. В этой связи определение концентрации адипонектина в сыворотке крови больных ОА может также повысить качество диагностики этого заболевания.

Выводы

• 1.    В сыворотке крови больных с остеоартрозом выявлено снижение концентрации адипонектина значительно ниже границ референтной нормы.

• 2.    При ОА установлена статистически значимая обратная корреляционная взаимосвязь между уровнем ади-понектина и клинико-функциональными проявлениями заболевания – индексами WOMAC, ВАШ, альго-функциональным индексом Лекена.

• 3.    Для больных ОА с низким уровнем адипонектина характерны более тяжелые проявления заболевания с быстро прогрессирующим полиостеоартрозом, наличием вторичного синовита, значительными рентгенологическими изменениями суставов (III–IV стадии) и III стадией их функциональной недостаточности.