Тяжелая аутоиммунная гемолитическая анемия при инфекции COVID 19: описание случая

Автор: Богданов А.Н., Бедрина Н.С., Кустовский Н.В.

Журнал: Вестник гематологии @bulletin-of-hematology

Рубрика: Случай из практики

Статья в выпуске: 4 т.20, 2024 года.

Бесплатный доступ

Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) является одним из наиболее частых гематологических осложнений инфекции COVID-19. В статье описан случай тяжелой АИГА, которая развилась у пожилого мужчины через несколько дней после инфицирования SARS-CoV-2 и была купирована глюкокортикостероидами в виде пульс-терапии и per os. Ремиссия АИГА сохраняется в течение 3 лет. Обсуждаются патогенез, клинические и лабораторные данные, принципы и результаты лечения АИГА у больных с инфекцией COVID-19.

Аутоиммунная гемолитическая анемия, инфекция covid-19

Короткий адрес: https://sciup.org/170207416

IDR: 170207416

Текст научной статьи Тяжелая аутоиммунная гемолитическая анемия при инфекции COVID 19: описание случая

11,2 х109/л, тромбоциты 362 х109/л. При спиральной компьютерной томографии органов грудной клетки 15.03.2021г. выявлены признаки двусторонней полисегментарной пневмонии (высокой вероятности вирусной этиологии, КТ-2). С 15.03.2021г. отмечено окрашивание мочи в темно-красный цвет. Клинический анализ мочи от 16.03.2021г.: цвет – коричневый, белок – 0,7 г/л, реакция на кровь – 10 мг/л, эритроциты – 74 эр/мкл. В клиническом анализе крови от 15.03.2021г. гемоглобин 103 г/л, эритроциты 3,32х1012/л, MCV 99,7 фл, MCH 31 пг, лейкоциты 12,3 х109/л, тромбоциты 404 х109/л. При автоматическом подсчете лейкоцитарной формулы патологии не выявлено. Биохимические исследования от 16.03.2021г.: АЛТ – 84 U/l, АСТ – 138 U/l, общий билирубин – 74,4 мкмоль/л, прямой билирубин 16,4 мкмоль/л, креатинин – 173 мкмоль/л, мочевина 13,8 ммоль/л, СРБ – 22,3 мг/л. По данным УЗИ и МСКТ органов брюшной полости 16.03.2021г. размеры печени и селезенки в пределах нормы. ФГДС 17.03.2021г.: эритематозная гастропатия.

В динамике снизилась концентрация гемоглобина (17.03: 80 г/л, 18.03: 66 г/л), повысилось количество лейкоцитов до 15,9-22,3 х109/л, и тромбоцитов до 416-428 х109/л, выявлены сдвиг в лейкоцитарной формуле до единичных метамиелоцитов и миелоцитов и нарастающий ретикулоцитоз (17.03: 4,48% и

98 х109/л, 18.03: 16,05% и 329 х109/л). Антиэритро-цитарные антитела не обнаружены. При биохимическом исследовании – повышение билирубина (общий билирубин 84 мкмоль/л, прямой 14 мкмоль/л), трансаминаз (АЛТ – 68 U/l, АЛТ – 83 U/l), креатинина (168 мкмоль/л). Проведение лабораторного контроля осложнялось наличием гемолиза в образцах крови, что делало невозможным проведение ряда исследований, в частности оценки системы гемостаза и уровня ЛДГ.

Диагностирована АИГА тяжелой степени и острое повреждение почек 1-й стадии (концентрация креатинина до развития АИГА в норме). Нарастание уровня лейкоцитов расценено как проявление лейкемоидной реакции на фоне гемолитической анемии. С 18.03.2021г. назначена пульс-терапия метилпреднизолоном 1000 мг 1 р/д в/в капельно в течение 3-х дней. С учетом признаков гемической гипоксии выполнена гемотрансфузия, осложнений не отмечалось. После пульс-терапии переведен на прием метилпреднизолона в дозе 1 мг/кг массы тела в сутки (75 мг), получал также инфузионную и карди-отропную терапию.

Анализ коагулограммы удалось выполнить 22.03.21г. (ранее в образцах крови отмечался гемолиз). Отмечено повышение уровня Д-димера до 13,58 мкг/мл. При повторных УЗДГ сосудов нижних конечностей признаков тромбоза не выявлено, повышение Д-димера расценено как проявление гиперкоагуляционного синдрома у больного коронавирусной инфекцией, осложненной АИГА.

По данным ЭхоКГ органической патологии не выявлено, СДЛА 36 мм рт. ст. При компьютерной томографии органов грудной клетки 23.03.21г. отмечен регресс инфильтративных изменений (КТ-1), пациент переведен в терапевтическое отделение.

На фоне лечения отмечено постепенное улучшение лабораторных показателей. В анализах крови перед выпиской: гемоглобин 98 г/л, лейкоциты 8,2 х109/л, тромбоциты 176 х109/л, ретикулоциты 3,8% (119 х109/л), АСТ 38U/l, АЛТ 40 U/l, билирубин общий 25,6 мкмоль, билирубин прямой 7,3 мкмоль/л, креатинин 148 мкмоль/л, ЛДГ 340 U/l.

Выписан из стационара 02.04.2021г. с рекомендацией продолжить прием метилпреднизолона в дозе 1 мг/кг в сутки. Амбулаторно продолжалось лечение глюкокортикостероидами под наблюдением гематолога в течение 4-х месяцев с постепенным снижением дозы до полной отмены препарата.

При анализах крови в течение 3-х лет концентрация гемоглобина 132-145 г/л, количество ретикулоцитов, уровень билирубина и ЛДГ в норме, креатинин 125-135 мкмоль/л (СКФ 45-58 мкмоль/л). Диагностирована ремиссия АИГА в сочетании с хронической болезнью почек 3а стадии как исходом острого повреждения почек.

Обсуждение.

Одним из наиболее частых осложнений инфек- ции COVID-19 является АИГА. Через год после начала пандемии сообщалось о 22 больных АИГА [2], к концу 2023 года зарегистрировано 39 случаев АИГА, ассоциированных с коронавирусной инфекцией [3].

Основной механизм проникновения SARS-CoV-2 в клетки – связывание вирусного шиповидного белка Spike с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), прежде всего, в эпителиальных клетках легких, проксимальных почечных канальцах, сердце и мозге. Это вызывает острый иммунный ответ, воспалительные реакции и цитокиновый шторм [4]. Вирус может вызывать многочисленные внелегочные проявления, в том числе АИГА [5].

Описаны различные патогенетические механизмы развития АИГА при коронавирусной инфекции.

Прежде всего, как и при других видах АИГА, характерно образование тепловых или холодовых аутоантител к эритроцитам [4, 6]. Наряду с этим, описано несколько типов прямого воздействия вируса COVID-19 на эритроциты с развитием гемолиза [4].

Тропизм вируса к эритроцитам связан с CD147 (басигин или индуктор металлопротеиназы внеклеточного матрикса EMMPRIN), трансмембранным гликопротеином, экспрессируемым в эритроцитах [7]. CD147 способствует проникновению SARS-CoV-2 в эритроциты, что приводит к нарушению регуляции сигнального пути CD147-циклофилин А и развитию гемолиза [8]. Вирусная нагрузка индуцирует внутриэритроцитарный окислительный стресс, что увеличивает чувствительность эритроцитов к повреждению [9], возможно также прямое повреждение эритроцитов при взаимодействии SARS-CoV-2 и CD147 [10]. Эти факторы на фоне воспалительной реакции вызывают структурные изменения мембран эритроцитов и активацию комплемента с высоким риском развития гемолиза [11].

Триггером АИГА при коронавирусной инфекции может быть молекулярная мимикрия анкирина 1 и вирусного белка Spike. Анкирин 1 (ANK-1) – белок эритроцитов, который обеспечивает связь мембранных белков и цитоскелета эритроцитов и играет основную роль в патогенезе наследственного микросфероцитоза [12]. Анкирин и вирусный белок Spike имеют идентичный иммуногенно-антигенный эпитоп, что может способствовать перекрестной реактивности [13].

Имеет значение в развитии АИГА при коронавирусной инфекции взаимодействие SARS-CoV-2 с белком Band 3 – основным белком мембраны эритроцитов, который обеспечивает их механическую поддержку и газотранспортную функцию [4]. Связывание белка Spike SARS-CoV-2 с Band 3 нарушает функцию транспорта кислорода, вызывая тяжелую гипоксию и метаболические изменения, которые увеличивают риск повреждения эритроцитов и развития гемолиза [14, 15].

Наконец, SARS-CoV-2 снижает антиоксидантные свойства эритроцитов, в том числе активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, что также повышает риск развития гемолиза [11].

Таким образом, развитие АИГА при коронавирусной инфекции может быть обусловлено как прямым повреждение эритроцитов (опосредованным CD147, белком Band 3, молекулярной мимикрией), так и косвенным, через индукцию аутоантител против мембраны эритроцитов [4].

Чаще АИГА развивается после выявления коронавирусной инфекции, возможно и одновременное развитие симптомов COVID-19 и АИГА [3, 16]. Описано развитие АИГА после вакцинации от COVID-19 [17]. Большинство больных АИГА при коронавирусной инфекции – люди пожилого и старческого возраста, имеющие значимую коморбидную патологию (артериальная гипертензия, сахарный диабет, хроническая болезнь почек), во всех случаях при КТ органов грудной клетки выявляется поражение легких [18].

Среднее время между первыми симптомами COVID-19 и АИГА составляет 9 дней, средняя концентрация гемоглобина при постановке диагноза АИГА – 70 г/л [18]. Более низкий уровень гемоглобина ассоциируется с ухудшением прогноза и увеличением летальности [19]. Во всех случаях при развитии АИГА имеются лабораторные признаки гемолиза и повышение уровня маркеров воспаления, при идентификации механизма АИГА в большинстве случаев выявляются тепловые антитела, реже – холодовые [18]. Положительный антиглобулиновый тест выявляется у 46% пациентов с COVID-19, значительно чаще, чем у пациентов без COVID-19, и коррелирует с тяжестью анемии [20].

Lazarian G. и соавторы у 4 из 7 больных АИГА на фоне коронавирусной инфекции выявили латентное В-клеточное лимфопролиферативное заболевание (хронический лимфолейкоз или лимфому мантийной зоны), предшествующее АИГА или диагностированное на фоне гемолиза [18], другие исследователи, в том числе Russotto Y. и соавторы, обобщившие данные о 39 случаях АИГА при инфекции COVID-19, не сообщают об увеличении частоты лимфопролиферативных заболеваний [3].

Первой линией лечения АИГА остаются глюкокортикостероиды, обычно преднизолон в начальной дозе 1 мг/кг/сут, в качестве терапии 2-й линии вместо использовавшейся длительное время спленэктомии в настоящее время рекомендуется ритук-симаб, в экстренных случаях показано назначение внутривенного иммуноглобулина [6, 21].

Лечение АИГА при инфекции COVID-19 включает глюкокортикостероиды в качестве первой линии терапии, ритуксимаб и внутривенный иммуноглобулин. Преимуществ определенной схемы назначения глюкокортикостероидов не выявлено, в то же время необходимость назначения внутривенного иммуноглобулина и ритуксимаба является спорной [3].

В 27 (69,2%) из 39 случаев, описанных в литературе, наблюдалось полное выздоровление от COVID-19 и АИГА, скончались 4 пациента (10,2%) которые были госпитализированы с опозданием или в тяжелом состоянии, в 8 случаях (20,5%) об исходе не сообщалось [3]. Несмотря на то, что АИГА не входит в число предикторов смертности при инфекции COVID-19, развитие гемолиза при вирусной инфекции увеличивает риск тяжелых осложнений и ухудшает прогноз [22].

В представленном клиническом случае АИГА диагностирована через несколько дней после манифестации инфекции COVID-19, лечение глюкокортикостероидами привело к ремиссии, которая сохраняется в течение 3-х лет.

Список литературы Тяжелая аутоиммунная гемолитическая анемия при инфекции COVID 19: описание случая

  • Yazdanpanah N., Rezaei N. Autoimmune complications of COVID-19 // J Med Virol. - 2022. - Vol. 94, N 1. - P. 54–62.
  • Taherifard E., Taherifard E., Movahed H., Mousavi M.R. Hematologic autoimmune disorders in the course of COVID-19: a systematic review of reported cases // Hematology. - 2021. - Vol. 26. - P 225–239.
  • Russotto Y., Micali C., Marino A. et al. COVID 19 infection and severe autoimmune haemolytic anaemia: A case report and review of the literature//. World Academy of Sciences Journal. - 2023. - Vol. 5, N 31. doi.org/10.3892/wasj.2023.208.
  • Al-Kuraishy H.M., Al-Gareeb A.I., Kaushik A., Kujawska M. Hemolytic anemia in COVID-19 // Ann Hematol. - 2022. - Vol. 101. - P. 887–1895.
  • Abouyabis AN, Bell GT. Hemolytic anemia complicating COVID-19 infection // J Hematol. - 2021. - Vol. 10. - P. 221–227.
  • Васильченкова П.И., Гальцева И.В., Лукина Е.А. Аутоиммунная гемолитическая анемия: современное состояние вопроса // Онкогематология. - 2023. - Т. 18, № 2. - С. 60–67.
  • Varadarajan S, Balaji TM, Sarode SC et al. EMMPRIN/BASIGIN as a biological modulator of oral cancer and COVID-19 interaction: Novel propositions// Med Hypotheses. - 2020. - Vol. 143. – P. 110089.
  • Behl T, Kaur I, Aleya L et al. CD147-spike protein interaction in COVID-19: get the ball rolling with anovel receptor and therapeutic target // Sci Total Environ. - 2022. - Vol. 808. – P. 152072.
  • Østergaard L. SARS CoV-2 related microvascular damage and symptoms during and after COVID-19: consequences of capillary transit-time changes, tissue hypoxia and inflammation// Physiol Rep. - 2021. - Vol.9, N 3. – P. e14726.
  • Lancman G., Marcellino B.K., Thibaud S., Troy K. Coombs-negative hemolytic anemia and elevated plasma hemoglobin levels in COVID-19// Ann Hematol. - 2021. - Vol. 100. - P. 833–835.
  • Thomas T., Stefanoni D., Dzieciatkowska M. et al. Evidence of structural protein damage and membrane lipid remodeling in red blood cells from COVID-19 patients // J Proteome Res. - 2020. - Vol. 19. – P. 4455–4469.
  • Gallagher P.G., Tse W.T., Scarpa A.L. et al. Structure and organization of the human ankyrin-1 gene. Basis for complexity of pre-mRNA processing// J Biol Chem. - 1997. - Vol. 272. - P. 19220–192288.
  • Angileri F., Légaré S. Gammazza A.M. et al, Is molecular mimicry the culprit in the autoimmune haemolytic anaemia affecting patients with COVID-19? // Br J Haematol. - 2020. - Vol.190. - P.92-93.
  • Russo A., Tellone E., Barreca D. et al. Implication of COVID-19 on erythrocytes functionality: red blood cell biochemical implications and morpho-functional aspects // Int J Mol Sci. - 2022. - Vol. 23. – P. 2171.
  • Cosic I., Cosic D., Loncarevic I. RRM prediction of erythrocyte band3 protein as alternative receptor for SARSCoV-2 virus // ApplSci. - 2020. - Vol. 10. – P. 4053.
  • Lopez C., Kim J., Pandey A. et al. Simultaneous onset of COVID-19 and autoimmune haemolytic anaemia // British Journal of Haematology. - 2020. - Vol.190. - P. 31-32.
  • Jacobs J.W. Autoimmune hemolytic anemia and COVID-19 vaccination // Hematol Transfus Cell Ther. - 2023. - Vol 45. - P 410-411.
  • Lazarian G., Quinquenel A., Bell A et al.Autoimmune haemolytic anaemia associated with COVID-19 infection // Br J Haematol. - 2020. - Vol. 190. - P. 29-31.
  • Algassim A.A., Elghazaly A.A., Alnahdi A.S. et al. Prognostic significance of hemoglobin level and autoimmune hemolytic anemia in SARS-CoV-2 infection// Ann Hematol. - 2020. - Vol.100. - P. 37-43.
  • Berzuini A., Bianco C., Paccapelo C. et al. Red cell-bound antibodies and transfusion requirements in hospitalized patients with COVID-19 // Blood. - 2020. - Vol. 136. - P. 766–768.
  • Hill Q.A., Stamps R., Massey E. et al. The diagnosis and managementof primary autoimmune haemolytic anaemia // Br J Haematol. - 2017. - Vol. 176. - P. 395–411.
  • Cosentino F., Moscatt V., Marino A. et al. Clinical characteristics and predictors of death among hospitalized patients infected with SARS-CoV-2 in Sicily, Italy: A retrospective observational study // Biomed Rep. - 2022. - Vol. 16, N 5. doi.org/10.3892/br.2022.1517.
Еще
Статья научная