Трансформация глиом низкой степени злокачественности в высоко злокачественные глиомы головного мозга

Согласно классификации глиом Всемирной организации здравоохранения, выделяют 4 класса глиальных опухолей центральной нервной системы по степени злокачественности (Grade I-IV). Глиомы низкой степени злокачественности (Grade I-II), включают астроцитому, олигодендроглиому, олигоастроцитому, а также редкие типы опухолей – плеоморфную ксантоастроцитому. Субэпендимарную гигантоклеточную астроцитому, пилоидную астроцитому также относят к опухолям низкой степени злокачественности, так как они обладают менее агрессивным течением, длительным латентным периодом развития опухолевого процесса. Показатели общей 5-летней бессобытийной выживаемости в рандомизированных исследованиях варьируют для этих типов опухолей от 58% до 72% и от 37% до 55%, соответственно [1].

В настоящее время стандартом лечения пациентов с глиомами низкой степени злокачественности является выполнение хирургического лечения, с последующим проведением курса послеоперационной лучевой терапии с РОД 1,8 – 2 Гр до СОД 45 – 54 Гр [2]. Роль химиотерапии в лечении глиом низкой степени злокачественности до сих пор является спорной [3, 4] и является альтернативой в качестве начального метода лечения лишь у пациентов с большими остаточными опухолями после операции или неоперабельными опухолями, особенно при наличии коделеции 1p/19q [5]. Но, несмотря на улучшение результатов лечения больных с глиомами низкой степени злокачественности, отмеченное за последнее десятилетие, сохраняется высокая вероятность возникновения рецидива опухолевого процесса, нередко с перерождением в более злокачественную форму заболевания – глиомы WHO Grade III-IV [6 – 11]. Среднее время озлокачествления составляет 56,4 мес. Показатели 5-и 10-летней общей выживаемости колеблются от 87% до 78% [12]. Значимыми предикторами возникновения трансформации, согласно литературным данным, являются пожилой возраст, мужской пол, наличие остаточной опухоли после проведённого лечения [13, 14], однако на сегодняшний день до конца не ясно, влияют ли данные факторы на прогноз и исход лечения.

Следует отметить, что связь между возникновением трансформации и предшествующей лучевой терапии до конца не установлена [15].

Изучая вопрос о роли гистологического заключения в трансформации глиом Jung с соавторами [16] выявили, что первичное морфологическое заключение «олигодендроглиома» является одним из факторов, ассоциированных с возникновением перерождения. Согласно их исследованию, злокачественная трансформация из олигоденроглиомы была диагностирована у 13 из 86 пациентов (15%), при этом из 42 больных с диагнозом олигодендроглиома в 6 случаях зафиксировано перерождение в анапластическую олигодендроглиому, в 3-х – анапластическую астроцитому и в одном случае – в глиобластому. Вместе с тем трансформация у пациентов с изначальным гистологическим заключением астроцитома (n=32) отмечена лишь у 2-х пациентов. Также отмечена связь молекулярного генетического подтипа опухоли с процессами трансформации. Leu с совторами [17, 18], рассмотрев результаты лечения 210 больных с глиомами низкой степени злокачественности, установили, что у пациентов с мутациями генов IDH1/2 (IDHmut) имеется более высокий риск трансформации по сравнению с классом опухолей «дикого типа», без наличия IDH1/2 мутации. В молекулярной модели с комбинациями маркеров комбинированный статус IDHmut/MGMTmet (метилирование промотора гена MGMT) оказывал благоприятное влияние на общую выживаемость по сравнению с IDHwt (wt, wild type – дикий тип) (отношение рисков [HR] = 0,33, P<0,01), тройная комбинация IDHmut/MGMTmet/коделеция1p/19q была ассоциирована с еще лучшими показателями (HR = 0,18, P<0,001). Кроме того, тройная комбинация IDHmut/MGMTmet/TP53pos (TP53 иммунопозитивность) была значительным фактором риска злокачественной трансформации (HR = 2,75, P< 0,05). Таким образом, генотип опухоли, по сравнению с результатами гистологического заключения, был в большей степени ассоциирован с прогнозом для пациента, следовательно, определение молекулярногенетических характеристк опухоли предоставляет собой более надежный инструмент для стандартизации и оптимизации стратегии лечения данной категории больных.

Результаты исследования, проведенного Rotta с соавторами [19], продемонстрировали роль темозоломида в развитии трансформации. Так, согласно их заключению, практически у половины больных с рецидивами низко злокачественных глиом головного мозга была зафиксирована трасформация в более злокачественные формы, при этом у практически 60% больных была проведена адьюватная монохимиотерапии темозоломидом. Эта тема получила развитие в следующей работе автора, основанной на результатах лечения 486 пациентов, в которой применение адъювантой монотерапии темозоломидом явилось единственным модифицируемым фактором риска для злокачественной трасформации [20].

Целью нашего ретроспективного исследования была оценка влияния вышеперечисленных прогностических факторов на результаты лечения больных с трансформацией низко злокачественных глиом головного мозга в высокозлокачественные глиомы и также определение наиболее эффективных схемы лечения данной категории пациентов.

Материалы и методы

В результате ретроспективного исследования 60 пациентов с рецидивами глиом низкой степени злокачественности, находившихся на лечении в ГБУЗ «Челябинский областной центр онкологии и ядерной медицины», у 20 пациентов по данным гистологического заключения после реоперации выявлена злокачественная трансформация.

Среди всех больных с трансформацией соотношение мужчин и женщин было 2:1. Средний возраст данной когорты пациентов составил 40 ± 9,21 лет (от 22 до 55 лет). Преобладали больные с первичным морфологическим заключением астроциома Grade I (n = 13), в 7 случаях была диагностирована астроциома Grade II, у 1 больного был рецидив олигодендроглиомы. После рецидива у 55% (n = 11) пациентов зафиксирована трасформация в глиобластому и в 45 % случаев (n = 9) – в анапластическую астроцитому.

Лечение первичных опухолей было проведено согласно общепринятым стандартам лечения данной категории больных. При установке диагноза «рецидив» 7 пациентам была проведена монохимотерапия темозоломидом (в дозе 200 мг/м² с 1 по 5 день, каждые 28 дней), 13 больным был выполнен повторный курс дистанционной лучевой терапии на визуализируемые по данным МРТ рецидивные опухолевые очаги в традиционном режиме фракционирования с подведением суммарной дозы в 40 – 50 Гр (с учетом остаточной дозы от предыдущего курса лучевой терапии с расчетом по модели ВДФ) до суммарной кумулятивной дозы, не превышающей 100 Гр. Из них 3-м пациентам после завершения курса ДЛТ в адьювантном режиме проведено 6 циклов монохимиотерапии темозоломидом. Более подробно характеристика пациентов представлена в Табл. 1.

Таблица 1. Характеристика 20 пациентов, включенных в исследование

Признак	Показатель, n (%)
Медиана возраста, лет	40 лет
мужчины	13 (65%)
женщины	7 (35%)
Первичный морфологический вариант
астроцитома G1	8 (45%)
астроцитома G2	11 (50%)
олигодендроглиома	1 (5%)
Морфологический вариант рецидива

анапластическая астроцитома	9 (45%)
глиобластома	11 (55%)
Вид проведённого лечения рецидива
ДЛТ	10 (50 %)
ДЛТ+ХТ	3 (15%)
ХТ	7 (35%)

В данной работе мы оценили показатели общей выживаемости, определили срок возникновения трансформации и предприняли попытку оценить влияние таких значимых для первичных опухолей головного мозга параметров, как возраст, пол, морфологическое заключение с позиции их влияния на показатели выживаемости при возникновении рецидива с перерождением в злокачественную трансформацию. Анализ результатов лечения выполнен при помощи программы IMB SPSS Statistics 20.0.

Результаты

Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 75 мес., показатели 1-летней ОВ – 100 %; 3х-летней ОВ – 94,7 %; 5-летней ОВ – 71,7% (Рис. 1). Медиана общей выживаемости после лечения рецидива для всех пациентов – 24 месяца.

Рис. 1. Общая выживаемость пациентов.

Медиана возникновения злокачественной трансформации составила 44 месяца, что практически сопоставимо с результатами зарубежных авторов [21, 22].

Опираясь на данные современной литературы об известных факторах, приводящих к трансформации, а также на результаты, полученные в ходе обобщения и анализа нашего опыта, мы выделили следующие основные аспекты нашего исследования: определение влияния гистологического заключения, пола и возраста на показатели ОВ. Как и ожидалось, трансформация в более злокачественную форму – глиобластому (ГБ) имела более неблагоприятный прогноз и наименьшие показатели ОВ по сравнению с пациентами, у которых наблюдалось перерождение в анапластическую астроцитому (АА):  67 и 84

месяцев соответственно (тенденция, Р=0,08) (Табл. 2).

Таблица 2. Показатель выживаемости у пациентов с рецидивами низко злокачественных глиом в высоко злокачественные в зависимости от гистологического заключения

Повторное гистологическое заключение	1-летняя ОВ	3х-летняя ОВ	5 летняя ОВ	Медиана ОВ	Выживаемость после повторного лечения
ГБ	100%	83,0%	60,1%	67 мес.	13 мес.
АА	100%	87,0%	70,0%	84 мес.	24 мес.

Медиана общей выживаемости у женщин была значительно выше в сравнении с мужчинами, и составила 92 против 72 месяцев, но данные недостоверны (Р=0,96), и, вероятнее всего, это связано с изначальным преобладанием в нашем исследовании мужчин (Рис. 2).

Рис. 2. Показатели общей выживаемости пациентов в зависимости от пола.

Еще одним из основных и независимых прогностических факторов является возраст.

Так, медиана общей выживаемости была выше в возрастной группе до 50 лет в сравнении с более старшей возрастной группой: 84 и 72 месяца, хотя результаты также недостоверны (Р=0,9) (Рис. 3).

дожитие

Рис.3. Показатели общей выживаемости пациентов в зависимости от возраста.

Не менее значимым вопросом, на наш взгляд, стало определение дальнейшей тактики лечения данной категории пациентов: необходимо ли проводить рекомендованные для больных рецидивами глиом низкой степени злокачественности курсы химиотерапии темозоломидом, или все таки лечение должно быть более агрессивным и предусматривать проведение повторного курса ДЛТ наряду с химиотерапевтическим компонентом, как при первичных высокозлокачественных глиомах? Мы не получили однозначного ответа ввиду малого количества больных, вошедших в исследование, но отметили некоторое увеличение метод-специфической ОВ у пациентов, которым была проведена повторная лучевая терапия с последующим добавлением в схему лечения темозоломида в сравнении с пациентами, кому проведена только повторная лучевая терапия – 38 месяцев и 24 месяцев, соответственно (Р=0,7) (Табл. 3).

Таблица 3. Показатели выживаемости у пациентов с рецидивами низкозлокачественных глиом в высокозлокачественные глиомы в зависимости от варианта лечения

Вариант лечения	1-летняя ОВ	3-летняя ОВ	5-летняя ОВ	Медиана ОВ	Выживаемость после повторного лечения
ХТ	100%	83,3%	62,5%	67 мес.	12 мес.
ДЛТ	100%	87,5%	56,3%	75 мес.	24 мес.
ДЛТ+ ХТ	100%	90,0%	72,0 %	88 мес.	38 мес.

Для более глубокого анализа выбора нужной стратегии лечения больных со злокачественной трансформацией необходимо проведения дальнейших исследований в данной области.

Заключение

Результаты проведённого нами исследования позволяют сделать некоторые частные выводы. Наиболее неблагоприятными факторами, влияющими на дальнейший прогноз у пациентов с трансформацией, являются трансформация в глиобластому и возраст более 50

лет. Лечение данной категории больных, на наш взгляд, должно проводится как при первичных глиомах высокой степени злокачественности, а именно, с проведением комплексной химиолучевой терапии.