Варианты неопределённой клинической значимости в BRCA1, BRCA2 и других генах системы гомологичной репарации ДНК: эпидемиология, интерпретация, клиническое значение

В последние десятилетия изучение герминальных мутаций в генах системы гомологичной репарации ДНК (HDR), включая BRCA1, BRCA2 и ряд других, приобрело ключевое значение в онкологической клинической практике. Эти мутации ассоциируются с существенно повышенным риском развития злокачественных новообразований, прежде всего молочной железы и яичников. Однако с развитием массового молекулярно-генетического тестирования всё чаще выявляются варианты неопределённой клинической значимости (VUS, Variant of Uncertain Significance), интерпретация которых затруднена из-за ограниченного объема функциональных данных, недостаточной представленности этнических групп в референсных базах и неоднозначности критериев классификации, что усложняет задачу даже для опытных специалистов. В связи с тем, что высокая доля редких и ранее не описанных вариантов приводит к завышенному числу мутаций, определенных как VUS, затрудняется принятие клинических решений и выбор профилактической либо лечебной тактики. В статье анализируются современные подходы к интерпретации VUS-мутаций в ключевых генах HDR, приводится обзор их эпидемиологии в разных популяциях, обсуждаются сложности, связанные с персонализированным подходом к ведению пациенток, а также пути повышения информативности молекулярно-генетических исследований в онкологии.