Влияние недифференцированной дисплазии соединительной ткани на клиническое течение варикозной болезни и варикотромбофлебита после кроссэктомии

¹ Введение. Варикозная болезнь нижних конечностей (ВБНК) выявляется у 20-25% трудоспособного населения экономически развитых стран [1]. Острый варикотромбофлебит (ОВТФ) развивается у 4-62% больных ВБНК [2, 3]. У 7,3-44,0% больных ОВТФ выявляется тромбоз глубоких вен [4, 5]. Клинические проявления тромбоэмболии легочной артерии выявляются у4,7-13,3% больных ОВТФ [6-9]. Наибольшую опасность представляют восходящие формы ОВТФ большой подкожной вены (БПВ) [10–12]. При высоком риске распространения тромботических масс из БПВ в глубокие вены конечности необходимо выполнить кроссэктомию (операцию Троянова — Тренделенбур-га) [2]. В настоящее время нет рекомендаций относительно сроков выполнения второго этапа хирургического лечения — флебэктомии [2, 13], рецидив ОВТФ развивается у 13,4% больных [14].

Недифференцированная дисплазия соединительной ткани (НДСТ), обусловленная мутацией генов, отвечающих за синтез и пространственную ориентацию коллагена, приводит к нарушению развития соединительной ткани, может оказывать влияние на клиническое течение ВБНК и ОВТФ [15–18]. НДСТ имеет фенотипические маркеры, которые выявляются более чем у 97,0% больных с тромбозом вен [19]. В настоящее время не изучено влияние НДСТ на особенности клинического течения ВБНК и ОВТФ после кроссэктомии.

Цель — проанализировать особенности клинического течения варикозной болезни нижних конечностей и острого варикотромбофлебита у больных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани после кроссэктомии.

Материал и методы. В проспективное клиническое когортное исследование включили 132 пациентки с ВБНК, которым выполнена кроссэктомия с 2012 по 2017 г., в связи развитием ОВТФ ствола БПВ, высоким риском перехода тромба в бедренную вену. Возраст — 35–49 лет (средний возраст — 42,5±4,4 года). Длительность ВБНК — 4–9 лет (в среднем 7,4±2,1 года). Длительность ОВТФ до поступления в стационар 1–5 суток (в среднем — 4,1±1,2 суток).

Использовали международную классификацию хронических заболеваний вен нижних конечностей СЕАР (С — clinic, E — etiology, A — anatomy, P — pathophysiology).

Критерии включения в исследование: женский пол; возраст от 35 до 49 лет; класс хронической венозной недостаточности (СЕАР) С2, С3; проксимальная граница тромба на уровне сафено-феморально-го соустья; подписанное информированное согласие.

Выделены две когорты: основная группа — 67 пациенток с НДСТ и группа контроля — 65 женщин без НДСТ. Исследуемые группы больных сопоставимы по полу, возрасту, сопутствующей патологии,

длительности ВБНК и ОВТФ, классам хронической венозной недостаточности.

Критерии исключения из исследования: посттромбофлебитический синдром, операции на венах в анамнезе, тромбозы глубоких и перфорантных вен, сердечно-сосудистая недостаточность, онкологические заболевания, прием гормональных препаратов, мочегонных средств, антикоагулянтов, нестероидных противовоспалительных препаратов, дислипидэмия, тромбофилия, нарушение функции почек, декомпенсация обменных процессов при сахарном диабете, нарушения гормонального статуса как следствие заболеваний щитовидной железы, беременность, кормление грудью, аллергия.

Для выявления НДСТ исследовали фенотипические маркеры. Оценивали 82 фенотипических признака НДСТ: астенические, краниоцефальные, глазные, вертеброгенные, косметические, сердечнососудистые признаки. Исследовали долихостеноме-лию, гипермобильность суставов, арахнодактилию, деформацию голеней, стоп, грудной клетки, аномалии развития ногтей, волос, зубов, ушных раковин. Выявление пяти и более маркеров считали подтверждением наличия НДСТ [20].

Пациенток наблюдали проспективно, осмотр проводили по стандартному протоколу. Критериями оценки исследования являлись клинические и ультразвуковые признаки ВБНК и рецидива ОВТФ. Выявление прогрессирования ВБНК, а также развитие рецидива ОВТФ производили путем сбора анамнеза, жалоб, учитывали данные осмотра конечности. Клинические признаки прогрессирования ВБНК и рецидива ОВТФ подтверждали дуплексным сканированием вен. Осмотр, а также ультразвуковое сканирование вен производили через 3, 6, 12, 36 месяцев. У больных с рецидивом ОВТФ обследование проводили при наступлении события.

На протяжении 10 суток после операции все больные получали низкомолекулярный гепарин. Антагонисты витамина К добавляли на 5-е послеоперационные сутки на шесть недель в дозировке до достижения терапевтических значений международного нормализованного отношения (2,0–3,0). Эластичную компрессию в стационаре назначали круглосуточно, после выписки рекомендовали использовать компрессионные изделия в течение дня. Протокол одобрен этическим комитетом Саратовского ГМУ имени В. И. Разумовского.

Распределение во всех группах было близко к нормальному. Использовали методы описательной статистики с определением средних величин и стандартного отклонения. Сравнение средних производили с помощью критерия Стьюдента. Относительные значения сравнивали методом Фишера, χ², случайные величины — методом сопряженности Пирсона. Проведен анализ влияния независимых переменных факторов на развитие рецидива ОВТФ путем построения регрессионной модели Кокса с учетом критерия Вальда (IBM SPSS Statistica 26.0). Значимыми считали различия при р <0,05.

Результаты. В течение 36 месяцев наблюдения у 57 (85,1%) пациенток с НДСТ отмечалось прогрессирование клинических проявлений ВБНК, что потребовало выполнение флебэктомии. При дуплексном сканировании было выявлено достоверное увеличение числа несостоятельных перфорантных вен с 4,7±0,6 до 6,6±0,5 ( р =0,014), увеличение среднего диаметра несостоятельных перфорантных вен с 3,3±0,4 до 4,6±0,2 ( р =0,012), а также увеличение диаметра БПВ с 8,7±0,6 до 10,5±0,5 ( р =0,021).

У 51 (78,5%) пациенток без НДСТ в течение 36 месяцев наблюдения после кроссэктомии отмечен регресс клинических проявлений варикозной болезни. Устранения вертикального венозного рефлюкса в результате кроссэктомии способствовало существенному уменьшению диаметра БПВ с 9,0±0,8 мм до 6,4±0,3 мм ( р =0,001), что привело к восстановлению функциональной состоятельности ее клапанного аппарата. Показания для выполнения флебэктомии после кроссэктомии были выявлены только у 14 (21,5%) пациенток без НДСТ ( р =0,003). Кроссэктомия у 51 (78,5%) пациентки без НДСТ стала окончательным методом хирургического лечения, второй этап не потребовался.

Рецидив ОВТФ на протяжении 36 месяцев наблюдения был выявлен у 27 (20,5%) пациенток, включенных в исследование, у 22 (32,8%) — с НДСТ и 5 (7,7%) — без НДСТ ( р =0,002). Коэффициент корреляции Пирсона ( r ) составил 1,0, что свидетельствует о сильной связи НДСТ с рецидивом ОВТФ.

У восьми пациенток с НДСТ и у одной — без НДСТ рецидив ОВТФ осложнился тромбозом бедренной вены, что стало причиной эмболии легочной артерии у двух больных с НДСТ ( р =0,001). Следует подчеркнуть, что из 22 пациенток с НДСТ у 11 (50,0%) рецидив заболевания развился уже через 1,5–2 месяца после кроссэктомии.

Для оценки влияния НДСТ на риск развития рецидива ОВТФ был проведен регрессионный анализ Кокса. В качестве предикторов риска рецидива ОВТФ исследовали наличие НДСТ, длительность ВБНК, а также класс хронической венозной недостаточности.

Использованная статистическая программа предполагает построение модели двумя блоками с применением метода прямого включения. В таблице 1

приведены показатели модели для первого блока, которые подтверждают, что некоторые исследуемые независимые переменные значимо связаны с развитием рецидива ОВТФ.

Коэффициент ( В ) регрессионного уравнения для НДСТ составил 1,439 (табл. 2). Для оценки значимости коэффициентов регрессионного уравнения использовали критерий Вальда, который для НДСТ составил 8,433 ( р =0,004) (табл. 2), что свидетельствует о значимом вкладе НДСТ в предсказательную ценность созданной модели. Значимость критерия Вальда для других исследуемых предикторов оказалась больше 0,05 (табл. 2), что свидетельствует об отсутствие существенно вклада исследуемых предикторов в предсказательную ценность созданной Кокс-модели. Показатель Exp ( B ), характеризующий спрогнозированное изменение рисков для НДСТ, составил 4,216 (95% ДИ 1,595-11,147) (табл. 2).

Таким образом, в результате проведенного регрессионного анализа Кокса установлено, что пациентки с НДСТ после выполнения кроссэктомии на протяжении 36 месяцев наблюдения имели повышенный более чем в 4,2 раза риск рецидива ОВТФ (табл. 2).

Обсуждение. В настоящее время нет единых подходов к лечению и реабилитации больных ВБНК с НДСТ после кроссэктомии [18; 19], отсутствует единая тактика профилактики повторных эпизодов острого варикотромбофлебита [2].

В результате проведенного проспективного клинического когортного исследования установлено, что клиническое течение ВБНК на фоне НДСТ отличается склонностью к прогрессированию хронической венозной недостаточности, характеризуется рецидивирующим течением ОВТФ.

У женщин с НДСТ на протяжении 36 недель после кроссэктомии рецидив ОВТФ, а также тромбоэмболические осложнения развиваются достоверно чаще, чем у пациенток без НДСТ. Причем 50% рецидивов ОВТФ у пациенток с НДСТ развиваются уже в течение первых двух месяцев после кроссэктомии.

Регрессионный анализ Кокса показал, что на протяжении 36 недель после кроссэктомии наличие НДСТ повышает более чем в 4,2 раза риск развития рецидива ОВТФ. В связи с этим у всех больных

Показатели регрессионной модели Кокса

Таблица 1

–2 логарифмическое правдоподобие	Oбщая оцeнка			Измeнениe oт прeдыдущeго шага			Измeнение oт прeдыдущего блoка
	χ2	df	Р	χ2	df	Р	χ2	df	Р
251,372	11,121	3	0,011	11,889	3	0,008	11,889	3	0,008

П р и м еча н ие : df — степень свободы.

Переменные регрессионной модели Кокса

Таблица 2

Предикторы рецидива ОВТФ	B	SE	Критерий Вальда	df	Р	Exp ( B )	95% ДИ для Exp ( B )
НДСТ	1,439	0,496	8,433	1	0,004	4,216	1,595–11,147
Длительность ВБНК (годы)	–0,011	0,121	0,008	1	0,930	0,989	0,780–1,254
Класс хронической венозной недостаточности конечности	–0,451	0,425	1,123	1	0,289	0,637	0,277–1,465

Примечание: В — регрессионный коэффициент, SE — стандартная ошибка, df — степень свободы, Exp ( В ) — спрогнозированное изменение риска, ДИ — доверительный интервал.

с ОВТФ целесообразно проводить исследование фенотипического статуса для выявления НДСТ. Пациенткам с НДСТ необходимо выполнить дуплексное сканирование вен нижних конечностей через 1–2 месяца после кроссэктомии, тотчас после ликвидации явлений острого воспаления для решения вопроса о целесообразности выполнения второго этапа хирургического лечения.

У пациенток без НДСТ принимать решение относительно показаний для выполнения второго этапа хирургического лечения — флебэктомии — рационально не ранее чем через 6–8 месяцев после кроссэктомии, поскольку у 78,5% из них устранение вертикального патологического венозного рефлюкса обеспечивает существенное уменьшение диаметра БПВ и перфорантных вен с восстановлением функциональной состоятельности их клапанного аппарата, и флебэктомия не требуется.

Заключение. Клиническое течение варикозной болезни у больных с НДСТ характеризуется прогрессированием клинических проявлений хронической венозной недостаточности конечности. НДСТ повышает риск развития рецидива варикотромбофлебита после кроссэктомии более чем в 4,2 раза.