Возможность применения тактики “watch and wait” в терапии пациентов с немелкоклеточным раком легкого (обзорная статья)

Рак легкого — наиболее распространенная злокачественная опухоль, занимающая лидирующие позиции в смертности от онкологических заболеваний в мире [1]. В связи с особенностями клинического течения, рак легкого диагностируется преимущественно на местнораспространенной и диссеминированной стадиях. В настоящей работе акцентируется внимание на плоскоклеточном НМРЛ, характеризующимся большей агрессивностью и тенденцией к центральному росту и, как следствие, необходимостью проведения расширенных объемов хирургического вмешательства.

Бурное развитие лекарственной терапии открыло новые горизонты в лечении НМРЛ. Клинические испытания (NADIM, CheckMate 816 и Keynote-671), посвященные неоадъювантной химиоиммунотерапии НМРЛ, продемонстрировали эффективность данной комбинации, увеличив ключевые показатели: выживаемость без прогрессирования (PFS), общую выживаемость (OS), большой (mPR) и полный (pCR) патоморфологические ответы [2–4].

Несмотря на успехи лекарственной терапии, хирургия не теряет своей актуальности, оставаясь ключевым этапом в лечении больных с местнораспространенными формами НМРЛ. Хотя существует общая тенденция к минимизации объема хирургических вмешательств, пневмонэктомия остается методом выбора в определенных клинических ситуациях (распространение опухолевой инфильтации на междолевую борозду или структуры корня легкого, а также при невозможности выполнения бронхо- и ангио-пластического этапа) [5]. Внедрение в хирургическую практику малоинвазивных технологий несомненно улучшило реабилитацию таких пациентов, однако пневмонэктомии все еще сопряжены с высоким риском послеоперационных осложнений и снижением качества жизни [6]. При этом причина смерти данной категории пациентов в большей степени обусловлена неонкологическими осложнениями, а не прогрессированием опухолевого процесса [7].

Исходя из вышеизложенного, внимание научного сообщества направлено на поиск эффективных комбинаций лекарственного лечения, позволяющих выполнить органосохраняющую операцию, а в некоторых случаях и вовсе избежать оперативного вмешательства. Одной из подобных стратегий выступает концепция «наблюдение и ожидание» (watch and wait).

Стратегия “watch and wait” была впервые предложена доктором Habr-Gama и ее командой в 2004 году [8]. Они использовали выжидательную тактику при местнораспространенном раке прямой кишки у пациентов, достигших полного клинического ответа (cCR), определяемого как отсутствие клинически обнаруживаемой остаточной опухоли после неоадъювантной химиолучевой терапии. Результаты исследований, проведенных этой группой [8,9], показали, что выживаемость без прогрессирования (DFS) в группе пациентов, достигших полного клинического ответа (cCR) и проходящих регулярное наблюдение после неоадъювантного лечения, сопоставима с аналогичным показателем прооперированных пациентов (рис. 1).

Метод активной выжидательной тактики включен в протоколы лечения рака нижне- и среднеампулярного отделов прямой кишки. Возможность применения данной тактики изучается у пациентов с НМРЛ в тех случаях, когда стандарт лечения предполагает выполнение травматичного вмешательства в объеме пневмонэктомии.

Рисунок 1. А — общая выживаемость. B — выживаемость без прогрессирования.

Пунктирная линия — группа наблюдения. Сплошная линия — группа хирургии.

Figure 1. A—Overall survival. B—Disease-free survival.

The dotted line is the observation group. The solid line is the surgery group.

ПРОБЛЕМА ПРИМЕНЕНИЯ СТРАТЕГИИ “WATCH AND WAIT” В ГРУППЕ БОЛЬНЫХ С НМРЛ

Дефицит доказательной базы по стратегии “watch and wait” при НМРЛ остается основным препятствием для разработки алгоритмов ведения пациентов. Таким образом, имеется потребность в расширении теоретической и практической базы данного метода. Однако отсутствие стратегии в отечественных и зарубежных клинических рекомендациях по лечению НМРЛ создает этические препятствия для проведения проспективных исследований. Вероятно, на данный момент исследования возможны лишь в рамках клинических испытаний или ретроспективных работ.

Необходимо разработать критерии отбора пациентов для тактики «наблюдения и ожидания», определить методы регистрации патоморфологического ответа, а также установить оптимальные сроки регресса опухоли и режимы последующего наблюдения. Систематизация вышеперечисленных данных позволит создать безопасную основу для интеграции метода “watch and wait” в клиническую практику.

ДЛЯ КОГО АКТУАЛЕН МЕТОД “WATCH AND WAIT”?

Достижение большого патоморфологического ответа (≤ 10% жизнеспособных опухолевых клеток) (mPR) и pCR после неоадъювантной терапии является суррогатным маркером общей (OS) и безрецидивной (RFS) выживаемо-стей [10], а также влияет на выбор постнеоадъювантного этапа лечения.

В исследовании PRADO [11] анализировали роль хирургического вмешательства у пациентов с меланомой III стадии после неоадъювантной ИТ в зависимости от пато-морфологического ответа. Так, пациенты со значительным патологическим ответом (mPR) после неоадъювантной комбинации ниволумаба и ипилимумаба не проходили операцию и адъювантную терапию, а пациенты с частичным патологическим ответом (pPR) или его отсутствием (pNR), подвергались хирургии и адъювантной системной терапии. Авторы продемонстрировали, что хирургическое вмешательство не повлияло на результаты выживаемости пациентов с mPR, перенесших операцию, по сравнению с не оперированными пациентами, при этом показатели безрецидивной выживаемости (RFS) составили 96% и 93% соответственно, а выживаемости без отдаленных метастазов (DMFS) — 98% в обеих группах (рис. 2). Таким образом, достижение полного или выраженного патоморфоза в ряде случаев позволяет деэскалировать лечение без увеличения риска рецидива.

Применение иммунотерапии в разы увеличило шансы на достижение полного и большого патоморфоза опухоли. Так, в исследовании Checkmate 816 [12] частота pCR в группе ИХТ составила 30,5% (43/141) против 3,2% (4/126)

в группе ХТ. Частота mPR также была выше в исследовательской группе и составила 36,9% (66/179) в сравнении с 8,9% (16 / 179) в группе ХТ.

Согласно международным рекомендациям, PD-L1 эск-прессия является ключевым биомаркером, роль которого учитывается при назначении иммунотерапии. Высокая экспрессия лиганда коррелирует с увеличением частоты pCR и mPR после химиоиммунотерпии. Так, в мета-анализе Zhang Z и соавт. [13] оценивалась эффективность иммунотерапии в зависимости от уровня экспрессии PD-L1 (< 1 %, 1–49%, ≥ 50%) среди пациентов с НМРЛ. Было продемонстрировано увеличение pCR, mPR и EFS во всех подгруппах с наилучшими результатами в подгруппе PD-L1 ≥ 50%. В другом мета-анализе Meng Y и соавт. [14] описали дополнительные предикторы достижения mPR и pCR. Помимо положительной экспрессии PD-L1, к важным факторам относились плоскоклеточный НМРЛ, длительный стаж курения, возраст < 65 лет и мужской пол.

Рисунок 2. Анализ выживаемости по Каплану-Мейеру пациентов с МПР, перенесших или не перенесших ТЛНД.

А — безрецидивная выживаемость (БРВ); В — выживаемость без отдаленных метастазов (ВБОМ) пациентов с МПР, перенесших последующую ТЛНД (n = 53, розовая линия) или не перенесших ее (n = 59, бирюзовая линия)

Figure 2. Kaplan-Meier survival analyses of patients with MPR undergoing TLND or not.

A—RFS; B —DMFS of patients with MPR who underwent subsequent TLND (n = 53, pink line) or not (n = 59, turquoise line)

Важно отметить, что иммунотерапия менее эффективна для пациентов с EGFR-мутацией и ALK транслокацией [15].

Резюмируя вышеизложенное, можно составить портрет пациента-претендента на стратегию “watch and wait”: мужской пол, местнораспространенный плоскоклеточный рак легкого с высокой экспрессией PD-L1 (TPS ≥ 50%) и длительным стажем курения, с полным или выраженным патоморфозом, а также отсутствием EGFR-мутации и ALK транслокации [16].

МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ПАТОМОРФОЗА ПЕРВИЧНОЙ ОПУХОЛИ

Оценка степени патоморфоза занимает ключевое место в тактике “watch and wait”. Повышение точности методов оценки степени патоморфоза позволит скорректировать дальнейший план лечения, при необходимости дополнив его операцией, а при достижении полного ответа выделить группу больных для «наблюдения и ожидания».

Оценка ответа опухоли на лекарственное лечение традиционно проводится путем патологоанатомического исследования операционного материала, что, по понятным причинам, не соотвествует «безоперационной» стратегии. В связи с этим внимание уделяется неинвазивным и малоинвазивным процедурам, обладающим наибольшей информативностью и способным в комбинации увеличить диагностическую ценность.

Для оценки патоморфоза первичного очага используется комплекс методов, включающих лучевую диагностику (КТ, МРТ, ПЭТ-КТ) и различные инвазивные методы (трансбронхиальную, трансторакальную и криобиопсию). Перспективным направлением также является жидкостная биопсия, основанная на выявлении циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК) в кровотоке.

Компьютерная томография (КТ)

Общепризнано, что рентгенографическая оценка эффекта иммунотерапии на основе критериев RECIST [17] не является точной. Патоморфологический полный ответ (pCR) после неоадъювантной иммунотерапии часто не коррелирует с данными визуализации, поскольку агенты, нацеленные на ось PD-1/PD-L1, имеют специфические модели ответа по сравнению с обычной химиотерапией: задержка клинического эффекта [18], псевдопрогрессия [19] и гиперпрогрессирование [20], что, безусловно, затрудняет интерпретацию результатов. Учитывая перечисленные особенности действия ингибиторов контрольных точек иммунитета, роль данных КТ как предикторов клинического ответа представляется недостаточно информативной.

Указанные трудности побудили научное сообщество к созданию специальных критериев оценки ответа (iRECIST), адаптированных для оценки эффективности иммунотерапии. В публикации Nelles C и соавт. [21] провели сравнение эффективности критериев RECIST и iRECIST у пациентов с НМРЛ и меланомой, получавших иммунотерапию. Обращает на себя внимание тот факт, что 33,6% пациентов (48/143), расцененных по RECIST 1.1 как имеющие прогрессирование, не подтвердили прогрессирование по критериям iRECIST. Статья подтверждает, что iRECIST более точен в оценке ответа на терапию ИКТ, так как учитывает специфические паттерны ответа, характерные для иммунотерапии.

Позитронно-эмиссионная компьютерная томография (ПЭТ-КТ)

Оценка ответа на лечение может осуществляться с помощью ПЭТ-КТ и соответствующих критериев PERCIST. Изменение метаболической активности опухолевых клеток выражается динамикой SUV (стандартизованная единица уровня поглощения РФП) и предшествует уменьшению размера опухоли в ответ на проводимое лечение.

Установлена взаимосвязь SUV с экспрессией PD-L1 и CD8-инфильтрирующими опухоль лимфоцитами [22]. В связи с этим, ПЭТ-КТ может отразить некоторые характеристики иммунной микросреды опухоли и предсказать ответ на иммунотерапию.

Chen ZY и соавт. в ретроспективном исследовании [23] оценивали предиктивную роль ПЭТ-КТ в оценке mPR. Анализ показал, что снижение SUVmax более чем на 60% коррелирует с достижением mPR после неоадъювантной иммунотерапии.

В мета-анализе [24], включающем 414 пациентов с НМРЛ, было установлено, что критерии PERCIST превосходят критерии RECIST по чувствительности и точности при оценке ответа на неоадъювантную химиоиммунотерапию.

С другой стороны, ограниченная доступность и высокая стоимость метода сдерживают его применение для оценки патоморфологического ответа в рутинной практике. Кроме того, противоопухолевая активность иммунотерапии связана с активацией Т-клеток, нейтрофилов и макрофагов, поэтому вторичные воспалительные изменения могут стать причиной ложноположительных данных, что затрудняет объективную интерпретацию полученных результатов [25].

Трансбронхиальная биопсия легкого (ТББЛ)

Трансбронхиальная биопсия легкого является методом выбора для биопсии центрально расположенных опухолей легкого. Недостатком данного метода является ограниченная диагностическая эффективность (43–86%), что зачастую связано с небольшим размером образца (2–5 мм²) и артефактами раздавливания [26]. По сравнению с традиционной трансбронхиальной биопсией криобиопсия легкого позволяет получить больший объем материала при уменьшении артифициальных повреждений [27].

Трансторакальная пункционная биопсия легкого (ТТПБ)

Трансторакальная биопсия является высокочувствительным диагностическим методом [28]. В то же время осложнения при ТТПБ встречаются чаще, чем при бронхоскопии [29].

Идентификация степени патоморфоза подразумевает взятие материала из разных участков опухоли для большей достоверности, а следовательно, инвазивные методы (трансбронхиальная и трансторакальная биопсии) сопряжены с высоким риском осложнений (кровотечение, пневмоторакс).

Таким образом, рутинное применение ТББЛ или ТТПБ в качестве методов оценки патоморфологического ответа не представляется возможным ввиду потенциальных осложнений. Вместе с тем, при доступной локализации опухоли и надлежащей квалификации врача-диагноста может достигаться оптимальный профиль безопасности процедуры.

Исследование циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК)

Выявление циркулирующей опухолевой ДНК после радикального лечения пациентов с НМРЛ является актуальным и активно изучаемым направлением в онкологии. В ряде крупных исследований было показано, что наличие цоДНК в плазме крови пациентов после операции является негативным прогностическим фактором и ассоциировалось с повышенным риском рецидива [30,31]. Значения цоДНК способны изменяться в ответ на проводимое лечение и в перспективе могут использоваться для прогнозирования риска рецидива после радикального лечения и персонализировать тактику лечения.

Особое внимание следует уделить корреляции клиренса цоДНК и полного патоморфологического ответа (pCR). Анализы CheckMate 816 и CheckMate 77T показали, что, хотя клиренс цоДНК коррелировал с более высокой частотой pCR, до 50% пациентов с клиренсом цоДНК не достигли pCR [32,33]. Подобные результаты обусловлены влиянием ряда клинико-морфологических параметров на уровень цоДНК: распространенность опухолевого процесса, морфологический тип опухоли, индекс пролиферации ki-67, наличие лимфоваскулярной инвазии и др. [34,35]. Следовательно, метод исследования опухолевой ДНК информативен в отношении определенной группы больных и не является универсальным [36], вместе с тем, жидкостная биопсия представляет собой удобный способ диагностики с минимальным риском осложнений.

На сегодняшний день отсутствуют рекомендации по ведению пациентов с положительным результатом цоДНК при отсутствии рентгенологических признаков рецидива, равно как и не определены оптимальные сроки проведения анализа. Вследствие этого, применение цоДНК для рутин- ной оценки патоморфологического регресса опухоли на данный момент остается дискутабельным.

МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ПАТОМОРФОЗА В ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛАХ

Для определения статуса лимфатических узлов используется широкий спектр методов. Применяются как инвазивные (EBUS-TBNA, EUS-B-FNA, медиастиноскопия, видеоторакоскопия), так и неинвазивные манипуляции (КТ, ПЭТ-КТ).

Последние данные подтверждают эффективность и безопасность эндобронхиального УЗ-исследования с трансбронхиальной биопсией (EBUS-TBNA) и эндоскопического УЗ-исследования (EUS) с тонкоигольной биопсией (FNA) при оценке статуса лимфатических узлов легких [37,38]. Согласно последним данным, эффективность и безопасность трансбронхиальной (EBUS-TBNA) и транспищеводной (EUS-FNA) биопсий под ультразвуковым контролем подтверждены при оценке состояния лимфатических узлов легких. EUS-B-FNA обеспечивает доступ к нижним медиастинальным и параэзофагеальным лимфатическим узлам, которые недоступны для EBUS-TBNA [39]. Благодаря взаимодополняющим возможностям методов EBUS и EUS, их можно комбинировать в рамках одной процедуры, что увеличивает эффективность диагностики [40].

КТ и ПЭТ-КТ

Сравнивая эффективность методов визуализации, установлено, что ПЭТ-КТ превосходит по чувствительности и специфичности КТ при оценке статуса лимфатических узлов [41].

Kremer R и др. в своем исследовании [42] изучали роль ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ в оценке реакции на индукционную терапию средостенных лимфатических узлов. Было проанализировано 45 пациентов с НМРЛ и статусом поражения лимфоузлов N2. Авторы обнаружили, что медиана SUVmax в медиастинальных лимфоузлах после лечения была статистически значимо ниже у пациентов с терапевтическим ответом, чем у не реагирующих на терапию. Это позволило им предположить возможность отказа от инвазивной верификации лимфоузлов при отрицательных результатах по данным ПЭТ-КТ. Тем не менее, инвазивная диагностика по-прежнему рекомендуется для подтверждения поражения медиастинальных лимфатических узлов.

ПЕРСПЕКТИВНЫЕ МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ПАТОМОРФОЗА

СРОКИ ОЦЕНКИПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА

Не менее важным вопросом “watch and wait” стратегии является определение интервала между завершением неоадъюватного лечения и оценкой патоморфологиче-ского ответа. При этом важно сохранить баланс между реализацией максимального эффекта иммунотерапии и риском прогрессирования.

В исследовании Gu и соавторов [44] ретроспективно оценивалось влияние интервала между неоадъювантным лечением и операцией (“TTS” — time to surgery) на достижение mPR и pCR. Пациенты были разделены на 2 группы по временным интервалам (≤ 30 дней и > 30 дней соответственно). Авторы продемонстрировали, что промежуток времени между завершением неоадъювантной терапии и операцией статистически не влияет на достижение mPR и pCR. Кривая безрецидивной выживаемости была лучше в подгруппе с более коротким интервалом (≤ 30 дней), медиана DFS составила 952 дня и 590 дней соответственно. При этом, статистически значимой разницы в кривых OS между двумя группами (p = 0,66) выявлено не было.

В другом ретроспективном исследовании [45] пациенты были разделены на три группы: группа «ранней» хирургии (TTS ≤ 28 дней), группа «стандартной» хирургии (TTS 29–42 дня) и группа «отсроченной» хирургии (TTS ≥ 43 дней). Процент пациентов, достигших pCR, составил 27%, 31% и 42% соответственно, а MPR 58%, 50% и 47%. Так, несколько большая доля пациентов достигла pCR в группе отсроченной хирургии. Частота объективного ответа (ORR) статистически не различалась между тремя группами (56%, 69% и 51 %).

Несмотря на статистически не значимую разницу, тенденция к достижению pCR отмечается в группе с интервалом ≥ 43 дней. Следовательно, оценивать степень пато-морфоза следует начиная с 6 недели после завершения последнего курса химиоиммунотерапии.

ОПТИМАЛЬНЫЕ СРОКИ НАБЛЮДЕНИЯ

Частота и длительность наблюдения должны соответствовать максимальному риску рецидива. Частота рецидивов у пациентов с pCR по данным различных источников варьирует в диапазоне 21,1–51,6% [46,47]. При этом вероятность развития рецидива НМРЛ наиболее высока в течение первых 2 лет после завершения лечения. В связи с этим, пациенты, достигшие pCR, требуют наблюдения в целях своевременного выявления рецидива. С другой стороны, в ряде исследований [48,49] авторы установили, что «интенсивное» наблюдение не повлияло на результаты общей выживаемости. Согласно руководству Американского общества клинической онкологии (ASCO) [50], пациентам следует проводить контрольные исследования для выявления рецидива каждые 6 месяцев в течение 2 лет, в последующем — ежегодно.

Согласно клиническим рекомендациям RUSSCO, при раке прямой кишки в рамках стратегии “watch and wait” контрольные обследования проводятся не реже 4 раз в год в течение не менее 3 лет после завершения ХЛТ [51].

Таким образом, в настоящее время не разработаны режимы наблюдения после химиоиммунотерапии, а также остается неясным, способствует ли раннее выявление рецидива улучшению отдаленных результатов.

ОПЦИИ ПРИ ПРОГРЕССИРОВАНИИ

Комплексная оценка эффективности тактики “watch and wait” требует анализа результатов в группе пациентов, ограниченных только неоадъювантным этапом. Учет данных этой группы позволяет избежать необоснованного оптимизма в оценке долгосрочных прогнозов и понимания рисков, сопряженных с отказом от операции. На ASCO 2025 [52] были представлены данные о пациентах, не дошедших до операции после неоадъювантной химиоиммунотерапии. Так, из 330 пациентов с НМРЛ около 13% выбыли из протокола радикального лечения из-за токсичности терапии или перехода болезни в неоперабельную форму. Годовая выживаемость в этой группе составила 73,7%. При этом наиболее неудовлетворительные результаты наблюдались при прогрессировании заболевания в процессе неоадъювантной терапии, что подчеркивает критическую значимость мониторинга на «входном» этапе и необходимость учета рисков прогрессирования при выборе выжидательной тактики.

Достижение pCR является благоприятным фактором прогноза, однако это не исключает прогрессирования опухолевого процесса. Так, в ряде исследований было показано, что риск рецидива среди пациентов с НМРЛ, достигших pCR после неоадъювантного лечения и операции, составляет 21,1–51,6% [53,54].

Опции терапии при системном прогрессировании НМРЛ, в отличие от локального, более стандартизованы и включают химиотерапию, иммунотерапию или их комбинации. Выбор локального метода лечения (операция, стереотаксическая лучевая терапия (SBRT) или ХЛТ) при местном рецидиве более неоднозначный и требует персонализированного подхода.

Проспективное когортное исследование 2022 года [55] оценивало эффект SBRT в комбинации с ИКТ у пациентов с олигопрогрессированием. Результаты исследования продемонстрировали улучшение местного контроля и выживаемости без прогрессирования (PFS), особенно у пациентов с высокой экспрессией PD-L1 и более длительной продолжительностью иммунотерапии. Также была увеличена частота абскопальных эффектов.

Немногочисленные исследования, посвященные «спасательным» резекциям при рецидиве НМРЛ, показали эффек- тивность оперативного вмешательства в отношении пациентов после лучевой терапии, улучшив локальный контроль и общую выживаемость. При грамотном отборе пациентов «спасательные» резекции легких могут быть выполнены с приемлемыми онкологическими результатами [56].

Таким образом, тактика лечения при прогрессировании определяется индивидуально, учитывая состояние пациента, характер прогрессирования и эффект от проведенного ранее лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Стратегия “watch and wait” является перспективной опцией в лечении пациентов с НМРЛ, позволяет достичь контроля над онкологическим заболеванием, сохранив дыхательные резервы и оптимальное качество жизни больных. Совершенствование неоадъювантной терапии и методов диагностики клинического и патоморфологи-ческого ответов позволит интегрировать данный подход в клиническую практику. Для валидации эффективности и безопасности стратегии активного наблюдения требуются дальнейшие исследования.