Возможности неантибактериальной терапии и профилактики инфекций мочевыводящих путей



Рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей (РИМП) по-прежнему представляют серьезную проблему. Эта группа нозологий является частой при чиной обращений женщин в медицинские организа ции как стационарного, так и амбулаторного уровней. Большое количество обращений пациенток, страдаю щих от периодически повторяющихся инфекций моче выводящей системы,приводят к высоким экономическим затратам для системы здравоохранения [1].

Хотя антибиотики по-прежнему являются осно вой лечения ИМП,проблема роста устойчивости к противомикробным препаратам за счет их частого и, порой, бесконтрольного применения, а также про блема побочных эффектов усиливают необходимость поиска альтернативных вариантов лечения и профи лактики ИМП [2].

К альтернативным подходам профилактики и лечения РИМП стоит отнести использование D-ман нозы и фитопрепаратов.Их применение рассматри вают как с точки зрения комбинированного лечения вместе с антибактериальными препаратами,так и в виде изолированного их приема [3].

Целью настоящего обзора литературы является критический анализ,проведенных на настоящий мо мент клинических исследований, которые изучали эф фективность и безопасность D-маннозы и фитопрепаратов для профилактики и лечения РИМП.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Был осуществлен поиск литературы с использо ванием баз международных данных за последние 5 лет. Для настоящего обзора были отобраны клинические исследования, систематические обзоры и мета-ана лизы,сообщающие данные об эффективности и без опасности D-маннозы и фитопрепаратов по сравнению с плацебо или другими препаратами,использующи мися для лечения РИМП.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Неосложненные РИМП являются очень распро страненными урологическими заболеваниями, пора жающими оба пола,с более высокой распространенностью у женщин, независимо от их возраста [4]. Эпи демиологические данные говорят, что примерно у по ловины всех женщин в течение жизни бывает, по крайней мере,один эпизод инфекции мочевыводящих путей (ИМП), при этом у 20-40% пациенток они будут иметь рецидивирующий характер. Последние рекомен дации Европейской ассоциации урологов (EAU) так же подчеркивают, что рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей можно считать те, которые по вторяются не менее трех раз в год или двух раз – за последние шесть месяцев в виде эпизодов осложненного или неосложненного течения [3]. Необходимо отметить, что риск рецидива заболевания в течение первых 6 месяцев может составить 24%,в течение одного года — около 5% [5, 6].

Чаще всего причиной развития инфекции в мочевыводящих путях становится кишечная палочка ( E. coli ), за которой следуют протей ( Proteus mirabilis ), клебсиеллы ( Klebsiella pneumoniae ), энтерококки ( Enterococcus spp. ) и синегнойная палочка ( Pseudomonas aeruginosa ) [7]. Для развития инфекции мочевыводящих путей недостаточно одного интралюминального проникновения микроорганизма. Основополагающим условием является адгезия бактерий к уротелию. Для этого на поверхности бактериальной клетки имеются полисахаридные нити (фимбрии). За счет них может происходить прикрепление к соответствующему рецептору на уротелии.Длина фимбрий больше самой бактерии и варьирует от 0,5 до 20 мкм, а диаметр — от 2 до 11 нм [8].

Переходно-клеточный эпителий мочевого пузыря вырабатывает мукополисахарид, который формирует защитный слой, препятствующий адгезии бактерий. В моче присутствует белок Тамма-Хорсфалла, к которому при помощи тех же фимбрий прикрепляются бактерии и вместе с ним элиминируются при микции [9]. Если защитных свойств эпителия мочевого пузыря и самой мочи недостаточно, возникает колонизация микроорганизмов, которые распространяются восходящим путем [10]. В ответ на адгезию уропатогенов возникает типичная воспалительная реакция с высвобождением провоспалительных цитокинов:фактора некроза опухоли α, трансформирующего фактора роста β, циклооксигеназы-2, простагландинов и интерлейкина-8 [11].

Согласно рекомендациям EAU, фосфомицина трометамол, пивмециллинам и нитрофурантоин представляют собой терапию первой линии неосложненного цистита.Эти же рекомендации настоятельно не рекомендуют использовать аминопенициллины или фторхинолоны из-за высокого уровня устойчивости микроорганизмов к этой группе антибиотиков [3]. По окончанию рекомендуемого курса антибиотикотера-пии препаратами первой линии, у женщин могут оставаться стойкие симптомы или возникать рецидивы в течение первых двух недель [12].

В качестве альтернативы широко используются неантибактериальные препараты,к ним относится и D-манноза – инертный моносахарид, который выводится с мочой и действует путем ингибирования бактериальной адгезии к уротелию [13]. D-манноза связывается и блокирует адгезины FimH, расположенные на кончике бактериальных фимбрий 1-го типа. За счет конкурентного действия к бактериальным ад-гезинам, прикрепления патогена к уротелиальным клеткам не происходит [14]. Подобные пили (фимбрии) первого типа были обнаружены на E. сoli и других видах семейства Enterobacteriaceae, включая Klebsiella рneumoniae [15]. Таким образом, D-манноза может предотвратить адгезию бактерий, участвующих в патогенезе инфекций мочевыводящих путей.

Кроме D-маннозы широко используются различные комплексы фитопрепаратов. Существует ряд препаратов растительного происхождения, состоящих из нескольких компонентов: травы золототысячника, корней любистока, травы розмарина. Фитокомплексы Неф-роБест и НефроБест-Н, в дополнение к перечисленным ингредиентам, содержат еще и экстракт листьев брусники [16]. Экстракт травы золототысячника содержит алкалоиды (генцианин), горькие гликозиды (включая генциопикрин, эритаурин, эритроцентаурин), флавоновый гликозид (центаурин), аскорбиновую и олеиновую кислоты, эфирное масло, смолы [17]. Экстракт корней любистока содержит комплекс биологически активных соединений: фталиды, карвакрол, сесквитерпены, фуро-кумарины, псорален и бергаптен, ароматические соединения, ангеликовая кислота, обладает мочегонным, спазмолитическим, болеутоляющим, противовоспалительным, антибактериальным действиями [18]. Экстракт травы розмарина содержит алкалоид розмарицин, урсоловую и розмариновую кислоты, дубильные вещества [19]. Эфирное масло розмарина имеет несколько фракций: углеводородную и кислородсодержащую. Основными соединениями в первой являются альфа-пинен, камфен и лимонен. Во второй – 1,8-цинеолом, камфара и борнилацетат. Розмариновая кислота – один из наиболее распространенных эфиров кофеина, содержащийся в лекарственном розмарине [20]. Дитерпены и генкванин, содержащиеся в розмарине, обладают мем браностабилизирующим действием, которое обуславли вает их антиоксидантную активность за счет снижения количества свободных радикалов [21]. Экстракт листьев брусники оказывает дезинфицирующее, мочегонное и противовоспалительное действие благодаря содержа нию значительного количества фенольного гликозида арбутина [22].

Фитокомплексы обладают совокупностью диуре тических, противовоспалительных и спазмолитиче ских свойств,что позволяет обеспечить улучшение уродинамики верхних мочевых путей. Мочегонный и антисептический эффект комплекса НефроБест об условлен свойствами экстракта листьев брусники, экс тракта травы золототысячника и экстракта корней любистока. Они способствуют уменьшению дизуриче ских расстройств и устранению воспалительных процессов в мочевыводящих путях.Экстракт травы розмарина препятствует образованию свободных пе рекисных радикалов, тем самым обуславливая сильное антиоксидантное и противовоспалительное действие [23].

Было проанализировано 13 исследований:десять были рандомизированными контролируемыми иссле дованиями (РКИ), три – когортными. В пяти исследо ваниях сравнивали D-маннозу с плацебо или другими лекарственными средствами/пищевыми добавками. В пяти исследованиях оценивалась эффективность D-маннозы,сравнивая данные последующего наблюде ния с исходным уровнем, в трех других исследовали специфический комбинированный фитопрепарат с ан тибактериальной терапией. В таблице 1 показаны наи более значимые на наш взгляд исследования.

Таблица1. Исследования по неантибактериальной терапии РИМП

Table 1. Studies on non-antibacterial therapy for recurrent urinary tract infections

Авторы Authors	Дизайн Design	Объем выборки Sample size	Критерии включения Inclusion criteria	Результаты Results
G. Del Popolo et al. [18]	Проспективное Prospective study	78 пациентов с нейрогенным МП 78 patients with neurogenic bladder	D-манноза (1 г) + сухой экстракт ивы (200 мг) D-mannose (1 g) + dry willow extract (200 mg)	D-манноза снизила симптомы инконтиненции Reduced symptoms of incontinence
G. Palleschi et al. [21]	Проспективное Prospective study	75 женщин 75 women	D-манноза (0,5 г) + 300 мг экстракта плодов Morinda citrifolia vs Прулифлоксацин 400 мг D-mannose (0.5 g) + 300 mg Morinda citrifolia fruit extract vs Prulifloxacin 400 mg	Разница между группами не была существенной Difference was not significant between groups
А.И. Неймарк и совт. [22]	Проспективное Prospective study	40 женщин 40 women	Фитопрепарат (золототысячник, любисток, розмарин, листья брусники) +АБ* vs АБ Herbal medicine (centaury, lovage, rosemary, lingonberry leaves) + AB** vs AB	В основной группе быстрое снижение симптомов In the main group, rapid reduction of symptoms
С.В. Котов и соавт. [23]	Проспективное Prospective study	60 пациентов 60 patients	Фитопрепарат (золототысячник, любисток, розмарин, листья брусники) +АБ vs АБ Herbal medicine (centaury, lovage, rosemary, lingonberry leaves) + AB vs AB	В основной группе быстрое снижение симптомов In the main group, rapid reduction of symptoms
M. Höller et al. [25]	Ретроспективное Retrospective study	232875 пациентов 232875 patients	Фитопрепарат (золототысячник, любисток, розмарин) vs АБ Herbal medicine (centaury, lovage, rosemary) vs AB	Фитопрепарат (золототысячник, любисток, розмарин, листья брусники) +АБ* vs АБ Herbal medicine (centaury, lovage, rosemary, lingonberry leaves) + AB** vs AB

АБ* – антибактериальная терапия; AB**– antibacterial therapy

Согласно проведенным исследованиям, примене ние растительного комплекса в дополнение и после окончания антибактериальной терапии имело ряд пре имуществ в клинической практике. Снижалась частота повторных госпитализаций в урологическое отделение в основной группе.На фоне применения комплекса из травы золототысячника, корней любистока, травы роз марина и листьев брусники наблюдалось уменьшение титра возбудителя и показателя роста патогенной мик рофлоры по данным бактериологического посева мочи [24, 25].

В период с 2010 по 2022 год был проведен ряд ис следований по изучению применения фитопрепаратов в лечении ИМП. Это исследования M. Efros и соавт., F. Vicariotto и соавт., L. Domenici и соавт. и др. [12-18]. По дизайну эти исследования сравнивали эффективность фитопрепаратов в совокупности с антибактериаль ными средствами или без них при лечении ИМП. Также ряд работ B. Kranjcec и соавт., D. Porru и соавт., G. Palleschi и соавт. и др. оценивали эффективность D-маннозы в профилактике РИМП. Были получены схо жие данные: количество эпизодов рецидива ИМП в группе D-маннозы было значимо меньше (p < 0,001) [19-21].

Стоит отметить ряд работ, оценивающих эффек тивность комбинированного препарата НефроБест из экстрактов золототысячника, любистока, розмарина и листьев брусники в лечении ИМП.Именно препарат НефроБест был исследован в описанной ниже работе. В 2021 году А.И. Неймарк и соавт. провели клиниче ское исследование по оценке эффективности примене ния комбинации препарата из экстрактов травы золототысячника, корней любистока, травы розмарина и листьев брусники с нитрофурантоином по сравне нию с только нитрофурантоином у пациенток,стра дающих РИМП. В каждой из групп было 20 женщин. В группе получающих комбинацию фитопрепарата и нитрофурантоина была отмечена быстрая редукция симптомов,снижение частоты рецидивов на период наблюдения 1 и 2 месяца [22].

В университетской клинике урологии РНИМУ им. Н. И. Пирогова было проведено проспективное, одноцентровое, рандомизированное исследование, в которое были включены 60 пациентов с диагнозом «острый пиелонефрит».Одна группа получала эмпи рическую антибактериальную терапию и раститель ный комплекс из экстрактов травы золототысячника, корней любистока,травы розмарина и листьев брус ники в течение 1 месяца. Другая группа не получала комбинированную фитотерапию. Спустя 1 месяц не прерывного приема,частота повторных госпитализа ций и эпизодов гипертермии была меньше в основной группе. При оценке лабораторных данных посева мочи в основной группе отмечалось уменьшение титра па тогенной микрофлоры. Кроме этого, специфическая фитотерапия в составе комплексной терапии снизила частоту рецидивирования инфекций мочевых путей [23].

Необходимо отметить информацию о побочных эффектах. D-манноза хорошо переносится, при этом сообщается о редких побочных явлениях. В частности, наиболее частым побочным эффектом является диарея, о которой сообщали примерно 8% пациентов, получавших 2 г D–маннозы в течение не менее 6 месяцев. Зарегистрированное нежелательное явление носит умеренный характер и не приводит к прекращению лечения [18]. В проведенных исследованиях пациенты в группе D-маннозы и в группе фитопрепарата из экстрактов травы золототысячника,корней любистока, травы розмарина и листьев брусники имели значительно более низкий риск нежелательных явлений по сравнению с пациентами в группе нитрофурантоина (ОР 0,276, 95% ДИ 0,132–0,574, р =0,0001) [19].

ОБСУЖДЕНИЕ

Данные настоящего обзора литературы подтвердили потенциальную положительную роль перорального применения D-маннозы и комбинированных фитопрепаратов, в частности комплекса НефроБест, в снижении риска развития РИМП у женщин. Очевидно, что подобным действием обладает и появившийся недавно комплекс НефроБест-Н, который содержит те же ингредиенты, что и НефроБест, и большее количество экстракта брусники для усиления мочегонного эффекта.

Однако доза, режим и продолжительность приема D-маннозы не были согласованы во всех клинических исследованиях. В большинстве клинических исследований участвовало небольшое количество пациентов (<100), ни одно из РКИ не было слепым, многие исследования основывались на субъективной оценке пациентов о рецидиве симптомов.

Не было найдено исследований по совместному применению фитопрепаратов и D-маннозы у пациенток, страдающих РИМП, хотя такая комбинация представляется целесообразной, учитывая их разнонаправ-ленный,но синергетический механизм действия в отношении РИМП. Например, одновременное начало их приема подразумевает прием препарата, содержащего 2000 мг D-маннозы в течение 7 дней и продолжение приема фитопрепарата (например, комплекса Нефро-Бест или НефроБест-Н) в течение месяца или, при необходимости, дольше.

Составные компоненты в комбинированных фитопрепаратах могут быть в различных дозировках, что определяет режим приема фитокомплекса. Это может спрогнозировать комплаентность пациентов. Так в препарате НефроБест содержатся экстракты золото тысячника, розмарина, любистока и брусники в высоких дозах. В похожих фитокомплексах данные со ставные элементы представляют собой измельченное растительное сырье и лишены брусники. Это обуслав ливает кратность приема и скорость достижения фар макологического эффекта. НефроБест за счет описан ной особенности производства может применятся реже и в меньшей дозе (1 капсула 2 раза в день), чем иные фитопрепараты, которые следует принимать чаще (2 капсулы 3 раза в день).

Особенностью одновременного приема D-ман нозы и фитокомплекса из семейства НефроБест (Неф роБест или НефроБест-Н) является то, что эти пре параты интенсифицируют действие друг друга за счет взаимодополняющих и потенциирующих фармаколо гических эффектов. Комбинированное действие до стигается за счет ингибирования адгезии микро организмов к уротелию, что прерывает патофизиоло гический процесс воспаления в мочевыводящей си стеме. Диуретическое, противовоспалительное, анти оксидантное и спазмолитическое действие фитоком плекса НефроБест интенсифицирует противовоспали тельные процессы, что позволяет обеспечить улучше ние конечных клинических результатов.

Кроме положительного комбинированного дей ствия комплексного фитопрепарата и D-маннозы, по проведенным исследованиям отмечается положитель ный результат от совместного приема их с антибакте риальными препаратами. Снижается риск рецидива уменьшается степень бактериурии и достигается мак симальный клинический эффект при сохранении высокой комплаентности среди пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Применение фитокомплекса НефроБест вместе с полисахаридом D-маннозой у пациентов, страдающих рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей, оправдано, так как описанная группа препаратов обладает хорошей переносимостью,не имеет побочных эффектов и демонстрирует отличные клинические результаты,что доказало большое количество клинических исследований.

Данные группы препаратов за счет разного действия на патофизиологические пути инфекционного процесса потенцируют свои положительные эффекты. Это позволяет за короткий период времени получить наилучшие клинические результаты: снижается риск рецидива за счет увеличения времени безрецидивного периода, увеличивается вероятность полной элиминации возбудителя, скорее наступает редукция симптомов, нормализация температурной кривой, улучшаются лабораторные показатели. Кроме взаимного усиления фармакологического действия, описанные препараты усиливают эффект от стандартной антибактериальной терапии, применяемой при ИМП. Бактериостатический и бактерицидный эффекты усиливаются при приеме D-маннозы и препарата НефроБест на фоне антибиоти-котерапии, что позволяет достигнуть значимого улучшения среди когорты пациентов, страдающих как спорадическими ИМП, так и их рецидивной формой.