Выбор последовательности терапии 3-й и 4-й линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком

При лечении метастатического колорекательного (мКРР) рака около 10–25% больных способны получать терапию после прогрессирования заболевания на фоне двух первых линий лечения [1,2]. На этом этапе выбор лечебной тактики остаётся ограниченным. В поздних линиях терапии применяется ряд стратегий, среди которых одной из основных в Российской Федерации (РФ) является назначение мультикиназного ингибитора регорафениба. Согласно данным проспективных исследований CORRECT [3] и CONCUR [4], а также данным реальной клинической практики [5], регорафениб обеспечивает медиану общей выживаемости (мОВ) 6,4–8,8 мес. со скромным, но статистически значимым выигрышем по сравнению с плацебо — 5,0–6,3 мес. в контрольной группе. Однако терапия сопровождается выраженной токсичностью, требующей отмены у 10–17% пациентов, а абсолютный выигрыш в выживаемости остаётся умеренным.

В третьей линии лечения мКРР альтернативой рего-рафенибу служат производное фторпиримидинов три-флуридин/типирацил (TAS-102) [6], применяемое с бева-цизумабом или без него [7], а также тирозинкиназный ингибитор фруквитиниб [8]. Однако в РФ TAS-102 не входит в список жизненно важных и необходимых лекарственных препаратов, а фруквитиниб не зарегистрирован. Данные опции недоступны для рутинного применения. Основной альтернативой для регорафениба в клинической практике остаётся стратегия повторного назначения ранее эффективной терапии — “retreatment”, которая может реализовываться как реинтродукция предшествующей линии, либо как возвращение к схеме первой линии — rechallenge [9].

Эффективность стратегии “retreatment” подтверждается рядом исследований [10–12], включая работы с повторным использованием анти-EGFR-терапии [13]. При этом ретроспективные сравнения между повторной химиотаргетной терапией и регорафенибом демонстрируют неоднозначные результаты: в одних исследованиях различий в общей выживаемости (ОВ) не выявлено при достоверной разнице в выживаемости без прогрессирования (ВБП) [14], тогда как в других наблюдалось преимущество по ОВ при сопоставимых значениях ВБП [15]. Возможным объяснением таких расхождений является разная последующая терапия после прогрессирования и разнородность исследованных когорт.

Большинство доступных данных имеют ретроспективный характер и не позволяют однозначно определить оптимальную последовательность назначения регорафе-ниба и retreatment-терапии. В этой связи особый интерес представляет анализ пациентов, которым удалось получить последующее лечение после прогрессирования на третьей линии терапии.

Цель: на основании изучения эффективности и целесообразности применения регорафениба и стратегии повторного назначения химиотаргетной терапии (ХТТ)

определить оптимальную последовательность терапии в 3-й и 4-й линии лечения мКРР

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено многоцентровое ретроспективное исследование на основании анализа первичной медицинской документации пациентов с мКРР, получавших системную терапию в 3-й и обязательно в 4-й линии лечения. В исследование включены данные из четырёх онкологических учреждений Российской Федерации за период с 2010 по 2021 годы: из учреждений Департамента здравоохранения города Москвы, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (г. Москва), Санкт-Петербургского клинического научно-практического центра специализированных видов медицинской помощи, онкологического, имени Н.П. Напалкова и ГБУЗ «Салехардская окружная клиническая больница». В исследование включались пациенты с подтверждённым диагнозом мКРР, получавшие третью и четвертую линии системной терапии (все пациенты, получившие 3-ю линию, имели подтвержденное прогрессирование болезни) в виде регорафениба или повторного назначения ранее эффективных химиотерапевтических режимов (стратегия “retreatment” обобщает повторное применение химиотаргетной терапии, в том числе реинтродукцию — повторное назначение режима, на фоне которого не было прогрессирования, и “rechallenge”, когда назначается линия терапии, на фоне которой было зафиксировано прогрессирование). Все пациенты ранее получали терапию фторпирими-динами, оксалиплатином и иринотеканом, при применении которых было отмечено прогрессирование болезни, имели статус опухоли MSS, дикий тип гена BRAF и статус по шкале ECOG 0–2. Первичной конечной точкой являлась ОВ в 3-й линии. Вторичными точками являлись медианы выживаемости без прогресирования (мВБП) в 3-й линии, мВБП в 4-й линии, общая ВБП в 3-й линии и 4-й линии в группах регорафе-ниба и ХТТ, а также оценка токсичности лечения с точки зрения частоты и степени выраженности нежелательных явлений. Для подгруппового анализа по ОВ в 3-й линии и ВБП в 3-й и 4-й линии были использованы подгруппы, отобранные по признакам, выделенных нами в предыдущей работе [16], как независимые прогностические факторы: факт хирургического лечения метастазов, факт удаления первичной опухоли в прошлом, метастазы в печени, РЭА ≥ 50 нг/мл в период от начала 1-й и до начала 3-й линии [16]. Токсичность терапии оценивалась по частоте и степени выраженности развития следующих нежелательных явлений: фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, тошнота, диарея, ладонно-подошвенный синдром (ЛПС), гепатотоксичность, артериальная гипертензия, астения, нейропатия. Степень выраженности токсичности определялась в соответствии с критериями Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0). При оценке эффективности использовался критерий «медиана времени от начала 1 до начала 3 линии (20 мес.)» — медианное значение, при анализе ROC с последующим вычислением по формуле J. Youden наибольшее значение—19,8–20,1 мес. Пороговое значение РЭА составило 50 нг/мл [17]. Критерий «период без прогрессирования» подразумевал наличие периода не менее 6 месяцев между окончанием оксалиплатина или иринотекана на 1-й или 2-й линиях и прогрессированием (не учитывая поддерживающую терапию фторпиримиди-нами с антителами или без них) [18]. Для проведения поданализа в группе пациентов, соответствующих критериям рекомендаций Министерства Здравоохранения РФ [19], позволяющим получить пользу от регорафениба, пациенты отбирались по следующим признакам: интервал от диагностирования метастатического процесса до 3-й линии 18 мес., функциональный статус ECOG 0–1, количество анатомически пораженных областей — не более двух.

СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

Статистическую обработку данных проводили с использованием программного обеспечения IBM SPSS Statistics 20-й версии. Для описания категориальных переменных использовали методы описательной статистики и χ ² -тест Пирсона. Для анализа выживаемости применяли методы Каплана—Майера, сравнение кривых осуществляли с использованием log-rank -теста. Графики выживаемости по Каплану—Майеру и графики Forrest-Plot построены с использованием программного обеспечения RStudio. Многофакторный анализ проводился пошагово методом регрессии Кокса на всех факторах, продемонстрировавших p < 0.1 в нашей работе на всей популяции [16]. Для подгруппового анализа изучалась оценка риска внутри прогностически значимых подгрупп, также были добавлены подгруппы интервала без прогрессирования свыше 6 мес., как маркера химиочувствительности и интервала от начала 1 до начала 3 линии свыше 20 мес., как маркера индолентного течения заболевания. Статистической гипотезы не было в связи с тем, что данное исследование является развернутым поданализом когорты пациентов из предыдущей работы (n = 334) [16]. В изначальной работе на всей популяции была сформулирована статистическая гипотеза: при планировании размера ретроспективной выборки пациентов предполагалось снижение относительного риска смерти при повторном назначении ХТТ на 35% при медиане ОВ (мОВ) в группе регорафениба 9 мес. При ошибке первого рода 0,05 и мощности исследования 80% необходимо включить суммарно 250 пациентов (по 125 человек в каждую группу).

РЕЗУЛЬТАТЫ

В анализ вошли 218 пациентов из нескольких клинических центров: 132 пациента (60,0%) — из учреждений Департамента здравоохранения города Москвы, 36 (16,5%) — из ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (г. Москва), 42 (20,6 %) — из Санкт-Петербургского клинического научно-практического центра специализированных видов медицинской помощи, онкологического, имени Н.П. Напалкова и 6 (2,3%) — из ГБУЗ «Салехардская окружная клиническая больница».

Таблица 1. Характеристика пациентов на момент начала третьей линии терапии

Table 1. Characteristics of patients at the start of third-line therapy

Показатель	Повторная ХТТ (n = 121)	Регорафе-ниб (n = 97)	p
Возраст, средний (лет)	63	63	0,41
Пол
Женщины	58 (47,9%)	58 (59,8%)	0,108
Мужчины	63 (52,1%)	39 (40,2%)	0,108
Адъювантная терапия, да	27 (22,3%)	19 (19,6%)	0,75
Функциональный статус ECOG
ECOG 0	31 (25,6%)	16 (16,5%)	0,136
ECOG 1	83 (68,6%)	69 (71%)	0,767
ECOG 2	7 (5,8%)	12 (12,4%)	0,09
Интервал между 1-й и 3-й линиями ≥ 20 мес.	59 (48,8%)	56 (57,7%)	0,24
Интервал без прогрессирования ≥ 6 мес.	84 (69,4%)	43 (44,3%)	< 0,001
РЭА ≥ 50 нг/мл	59 (48,8%)	63 (64,9%)	0,022
Хирургическое лечение метастазов	16 (13,2%)	10 (10,3%)	0,65
Удаление первичной опухоли	95 (78,5%)	74 (76,3%)	0,93
Локализация первичной опухоли
Левосторонняя	108 (89,3%)	83 (85,6%)	0,54
Метастазы (висцеральные)
Печень	99 (81,8%)	78 (80,4%)	0,93
Лёгкие	44 (36,4%)	37 (38,1%)	0,90
Кости	3 (2,5%)	1 (1,0%)	0,63
Головной мозг	1 (0,8%)	0 (0,0%)	1,00
Яичники	2 (1,7%)	3 (3,1%)	0,66
Асцит	2 (1,7%)	4 (4,1%)	0,41
Метастазы в лимфатические узлы
Медиастинальные	8 (6,6%)	5 (5,2%)	0,73
Забрюшинные	7 (5,8%)	12 (12,4%)	0,096
Периферические	7 (5,8%)	5 (5,2%)	1,0
Не менее 3 пораженных анатомических областей	10 (8,3%)	11 (11,6%)	0,41
RAS мутация	51 (41,2%)	51 (52,5%)	0,18
KRAS мутация	48 (39,7%)	50 (51,5%)	0,14
NRAS мутация	3 (2,5%)	1 (1,0%)	0,33
BRAF мутаций	0 (0%)	0 (0%)	–
Микросателлитная нестабильность (MSI)	0 (0%)	0 (0%)	–

Из 218 пациентов мКРР 121 (55,5%) получали стратегию повторного назначения ранее использовавшейся ХТТ, а 97 (44,5%) — регорафениб в 3 линии. В 4-й линии повторную ХТТ получали 117 и 101 пациент. Cредний возраст составил 63 года для обеих групп. Число пациентов с более чем 4 линиями терапии не различалось между группами: 29 (24,0%) в группе ХТТ и 28 (28,9%) в группе регорафениба ( p = 0,42).

Статистически значимые различия наблюдались по двум показателям: наличие периода без прогрессирования чаще отмечалось в группе ХТТ (69,4% против 44,3%, p < 0,001), тогда как уровень РЭА ≥ 50 нг /мл чаще реги-

Таблица 2. Лечение в 3-й и 4-й линиях терапии мКРР в группе повторной ХТТ

Table 2. Treatment in the 3rd and 4th lines of therapy for metastatic colorectal cancer in the re-chemotargeted therapy group

Химиотерапия в 3-й линии Режим/препарат n % от всей группы (N = 121) Монотерапия фторпири-мидинами (капецитабин/ De Gramont) 5 4,1 XELOX 16 13,2 FOLFOX 51 41,3 FOLFIRI 27 22,9 FOLFOXIRI 3 2,5 Иринотекан (монотерапия) 20 16,5 ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ В 3-Й ЛИНИИ Без таргетной терапии 10 8,3 Бевацизумаб 71 58,7 Цетуксимаб 19 15,7 Панитумумаб 2 1,7 Афлиберцепт/ рамуцирумаб 5 4,1 Химиотерапия в 4-й линии Режим/препарат n % от всей группы (N = 117) Монотерапия фторпири-мидинами (капецитабин/ De Gramont) 17 14,5 XELOX 12 9,5 FOLFOX 46 39,3 FOLFIRI 23 18,9 Иринотекан (монотерапия) 19 16,2 Без таргетной терапии 4 3,4 ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ В 4-Й ЛИНИИ Бевацизумаб 74 63,2 Цетуксимаб 15 12,8 Панитумумаб 5 4,3 Афлиберцепт/ рамуцирумаб 2 1,7 стрировался в группе регорафениба (64,9% против 48,8%, p = 0,022). Остальные характеристики статистически значимо не различались между группами. Подробнее данные указаны в таблице 1.

В 3-й линии у всех пациентов, получавших регорафе-ниб, использовался эскалационный подход назначения препарата, начиная с дозировки 80 мг; в 4-й линии 1 пациент (1%) получал лечение, стартовав с дозы 120 мг.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ

Медиана наблюдения для двух групп составила 29 мес. Медиана ОВ в группе повторного назначения химиотаргет-ной терапии составила 19,05 мес. против 13,6 мес. в группе регорафениба ОР = 0,6; (95% ДИ 0,43–0,83; p < 0,01) (рис. 1).

Рисунок 1. ОВ в зависимости от выбора стратегии в 3 линии терапии мКРР

Figure 1. Overall survival depending on the choice of strategy in 3rd line therapy for metastatic colorectal cancer

Рисунок 2. ВБП в зависимости от выбора стратегии в 3 линии терапии мКРР

Figure 2. Progression-free survival depending on the choice of strategy in third-line therapy for metastatic colorectal cancer

Рисунок 3. ВБП в зависимости от выбора стратегии в 4 линии терапии мКРР

Figure 3. Progression-free survival depending on the choice of strategy in the fourth line of therapy for metastatic colorectal cancer

Медиана ВБП 3-й линии также была выше в группе стратегии повторной ХТТ— 6,06 мес. против 3,02 мес. (ОР = 0,58; 95% ДИ 0,44–0,76; p < 0,01) (рис. 2); в 4-й линии статистически значимых различий в ВБП при стратегии повторной ХТТ не было получено — 3,7 мес. против 2,87 мес. (ОР = 0,78; 95% ДИ 0,59–1,04; p = 0,09) (рис. 3). При объединённой оценке 3-й и 4-й линий терапии суммарная мВБП 3-й и 4-й составила 10,52 мес. в группе повторной ХТТ и 8,32 мес. в группе регорафениба (ОР = 0,72; 95% ДИ 0,54–0,96; p = 0,02).

По результатам проведенного многофакторного анализа (МФА) в отношении ОВ повторная ХТТ сохраняла свое прогностическое значение 0,598 (0,424–0,843). Остальные независимые факторы представлены в таблице 3.

Таблица 3. Результаты многофакторного анализа по ОВ в 3-й линии лечения мКРР, среди пациентов, получивших 3-ю и 4-ю линии терапии

Table 3. Results of multivariate analysis for overall survival in third-line treatment for metastatic colorectal cancer among patients who received third- and fourth-line therapy

Переменная	HR (95 % ДИ)	p
Повторная ХТТ	0,598 (0,424–0,843)	0,003
Первичная опухоль удалена	0,649 (0,433–0,972)	0,036
Метастазы в печени	1,786 (1,136–2,808)	0,012
ECOG (референс ECOG 0)	—	0,004
ECOG 1	1,843 (1,199–2,834)	0,005
ECOG 2	2,696 (1,399–5,195)	0,003
Правосторонняя локализация первичной опухоли	1,866 (1,145–3,040)	0,012
РЭА≥50 нг/мл	1,508 (1,063–2,140)	0,021
Отсутствие хирургического лечения метастазов в анамнезе	3,622 (1,886–6,954)	< 0,001

Кроме того, в многофакторных моделях для ВБП терапевтическая стратегия повторной химиотаргетной терапии сохраняла преимущество как в 3-й линии (ОР 0,545; 95% ДИ 0,406–0,731; p < 0,001), так и в 4-й линии (ОР 0,730; 95 % ДИ 0,543–0,980; p = 0,036) после поправки на факторы, значимые в МФА (в 3-й линии — РЭА > 50, поражение печени и отсутствие хирургического лечения метастазов в анамнезе; в 4-й линии — удаленная первичная опухоль).

ПОДГРУППОВОЙ АНАЛИЗ ВНУТРИ ПРОГНОСТИЧЕСКИ И КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫХ ГРУПП

Нами был проведен подгрупповой анализ по независимым прогностическим факторам, выявленным в МФА в третьей линии по ОВ, и в 3 и 4 линиям по ВБП. Ни в одной из подгрупп при анализе ОВ в 3-й линии (рис. 4), ВБП в 3-й линии (рис. 5) и ВБП в 4-й линии (рис. 6) регорафениб не имел преимущества.

РЭА > 50

РЭА < 50 Метастазы в печени есть Метастазов в печени нет Метастазы удалены Метастазы не удалялись

Первичная опухоль удалена Первичная опухоль не удалена ECOG 0 ECOG 1 ECOG 2

Интервал 1—3-я пиния < 20 мес

Интервал 1-3-я линия 2 20 мес

Интервал без прогрессирования > € мес

Интервал без прогрессирования < 6 мес

Правосторонняя первичная опухоль

Левосторонняя первичная опухоль

0.3 1.0 3.0 10.0

Отношение рисков

ОР (ДП)

1 55 (1 01-2.38), р=0.047 1.73 (1.02-2.94), р=0.041 1.62(1,14-2,31), р=0,008 2 11 (0 92-4,83), р=0,0 78 5.61 (1.48-21.32), р=0.011 1.47 (1.05-2.05), р=0.024 1.97 (1.35-2.86), р<0.001 0.94(0.47-1.88), р=0.856 2.09 (0.95-4.58), р=0.066 1.47(1.01-2.15), р=0.046 1.08(0.38-3.09), р=0.884 1.50(0 91-2.48), р=0.113 1.76 (1.14-2.72), р=0.010 2 01 (1 29-3,12), р=0,002 1 13(0 67-1.88), р=0.б48 2.59 (1 07-6.26), р=0.035 1.59 (1.11-2.26), р=0.010

Регорафениб лучше                    Повторная ХТТ лучше

Рисунок 4. Forrest plot: предиктивный подгрупповой анализ по ОВ для выбора стратегии лечения в 3 линии терапии мКРР

Figure 4. Forrest plot: predictive subgroup analysis of overall survival for treatment strategy selection in third-line treatment for metastatic colorectal cancer

ПОДГРУППОВОЙ АНАЛИЗ В РАМКАХ ПОДГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ, ВЫДЕЛЕННЫХ В КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЯХ РФ

Среди пациентов, соответствующих по данным клинических рекомендаций Минздрава России критериям отбора пациентов, способных получить пользу от назначения

РЭА >60

РЭА <50 Метастазы в печени

Метастазы в печени отсутствуют Удалены метастазы

Не удалялись метастазы Первичная опухоль удалена Первичная опухоль не удалена

ECOG0

ECOG 1

ECOG2

Интервал 1—3 линия <20 мес

Интервал 1-3 линия 220 мес

Интервал без прогрессирования > 6 мес

Интервал без прогрессирования < 6 мес Правосторонняя опухоль Левосторонняя опухоль

ОР (Д11)

2.01 (1.37-2.96), р<0.001

1.22(0.78-1 91), р=0.382

1.98 (1 44-2 70), р<0.001

1.25 (0.67-2.34), р=0.487

4.01 (1 49-10 76), р=0 006

1.54 (1.15-2 07), р=0.0 04

1.72 (1.26-2.36), р=0.001

1.61 (0.89-2.94), р=0.119

1.63 (0.90-3.15), р=0.105

1.61 (1.15-2.24), р=0.004

2.83(0.85-9.43), р=0.091

1.90 (1.25-2.90), р=0.0 03

1.54 (1.05-2.25), р=0.024

1.54(1 06-2.25), р=0.024

1.23 (0.80-1,90), р=0.338

1.62 (0.72-3.61 ),р=0.243

1.72(1.28-2.31). р=0.001

РЭАгбО

РЭА <50 Метастазы в печени

Метастазы в печени отсутствуют

Удалены метастазы

Не удалялись метастазы

Первичная опухоль удалена

Первичная опухоль не удалена

ECOG0

ECOG 1

ECOG2

Интервал 1-3 линия 420 мес

Интервал 1-3 линия <20 мес

Интервал без прогрессирования > 6 мес

Интервал без прогрессирования < 6 мес

Правосторонняя опухоль

Левосторонняя опухоль

Регорафениб лучше

- 1      3      10

Отношение рисков

Повторная ХТТ лучше

„_________________ 10    3.0

„    ,                   Отношение рисков

Регорафенио лучше

ОР (ДИ)

1.68(1.14-2 49) р=0 009

1.02 (0.66-1,59). р=0 922

1.38(1.01-1.89). р-0.046

1.11 (0.55-2.25), р=0.768

1.17(0.49-2.79), р=0.718

1.29 (0.95-1.75), р=0 099

1.18(0.86-1 63), р=0 303

1.18(0.86-1.63). р=0.303

1.41 (0.75-2.63), р=0.282

1.21 (0.87-1.70), р=0.260

1.26 (0.42-3 73). р=0 680

1.74(1.14-2 66). р=0 0Ю

0.95 (0.64-1.40), р=0.787

1.59 (1.10-2.30), р=0.014

1.12(0.69-1.81), р=0.643

0.74 (0.33-1 67). р=0.471

1.38 (1 02-1 87). р=0 039

10 0 -------------------►

Повторная ХТТ лучше

Рисунок 5. Forrest plot: предиктивный подгрупповой анализ по ВБП для выбора стратегии лечения в 3 линии терапии мКРР

• Figure 5.    Forrest plot: Predictive subgroup analysis for progression-free survival to determine treatment strategy in third-line treatment for metastatic colorectal cancer

Рисунок 6. Forrest plot: предиктивный подгрупповой анализ по ВБП для выбора стратегии лечения в 4 линии терапии мКРР

• Figure 6.    Forrest plot: predictive subgroup analysis of progression-free survival for treatment strategy selection in fourth-line therapy for metastatic colorectal cancer

регорафениба (время от установления метастатического заболевания > 18 мес., ECOG 0–1, менее 3 анатомических областей поражения), регорафениб получали 34 (36,2%) пациента, ХТТ получали 60 (63,8%) пациента. При подгрупповом анализе мОВ в группе регорафениба составила 16 мес. (95% ДИ 12,4–19,7), тогда как в группе сравнения — 20,6 мес. (95% ДИ 15,8–25,4) при ОР 0,60 (95% ДИ 0,36– 0,99; p = 0,047); мВБП составила 6,1 мес. (495% ДИ 4,5–7,6) в группе ХТТ против 3,6 мес. (95% ДИ 2,1–5,2) в группе регорафениба при ОР 0,57 (95 % ДИ 0,37–0,89; p = 0,012).

АНАЛИЗ ТОКСИЧНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

В 3-й линии общая частота НЯ (любые степени) была сопоставима в группах повторной ХТТ и регорафениба: 90,7 % и 89,1 % соответственно (p = 0,81). В 3-й линии частота НЯ ≥ 3 степени была сопоставимой в группах повторной ХТТ и регорафениба: 16 (13,2%) и 17 (17,5%) соответственно (p = 0,45).

В 3-й линии терапии при назначении повторной химио-таргетной терапии чаще отмечалась сенсорная нейротоксичность 1–2 степени —у 40 пациентов (33,1%), тогда как при применении регорафениба наиболее частым НЯ оказался ЛПС 1–2 степени — у 46 пациентов (47,4%, p < 0,05). Среди тяжёлых НЯ 3 степени при повторной химиотаргет-ной терапии преобладали нейтропения — 5 пациентов (4,1 %) и нейропатия — 2 пациента (1,7 %), тогда как при терапии регорафенибом чаще наблюдались проявления ЛПС 3 степени — 8 пациентов (8,2%, p < 0,05). Редукция дозы регорафениба потребовалась у 40 пациентов (41,2%), тогда как в группе повторной химиотаргетной терапии редукция дозы хотя бы одного препарата отмечалась в 35 случаях (27,3 %) (p = 0,063). Отмена терапии вследствие токсичности потребовалась 10 пациентам (10,3%) в группе регорафениба и 5 пациентам (4,0%) в группе повторной химиотаргетной терапии (p = 0,105).

В 4-й линии общая частота НЯ (любые степени) была сопоставимой в группах повторной ХТТ и регорафени-ба: 104/117 (88,76%) и 88/101 (89,7%) соответственно (p = 0,34). В 4-й линии частота НЯ ≥ 3 степени составила 16 (13,8%) в группе повторной ХТТ и 25 (24,7%) в группе регорафениба; различия носили пограничный характер (p = 0,055). В 4-й линии терапии при назначении повторной химиотаргетной терапии чаще встречались события нейропатии 1–2 степени — 28 пациентов (23,1 %), тогда как при регорафенибе — события 1–2 степени ЛПС — 56 пациентов (56,0%) и гепатотоксичность — у 45 пациентов (45,0%) (p < 0,05). Среди событий 3 степени в группе повторной химиотаргетной терапии чаще наблюдались нейтропения — 4 (3,3 %) и астения — 9 (7,5 %), тогда как при регорафенибе статистически чаще встречались ЛПС — 8 пациентов (8,0%), гепатотоксичность — 4 пациента (4,0%) и артериальная гипертензия —у 7 пациентов (7,0%) (p < 0,05) (табл. 4). Редукция дозы регорафениба проводилась у 40 пациентов (40,0%), тогда как в группе повторной химиотаргетной терапии редукция дозы хотя бы одного препарата отмечалась в 35 случаях (27,3 %) (p = 0,089). Отмена терапии вследствие токсичности потребовалась у 8 пациентов (8,0%) в группе регорафениба и у 5 пациентов (4,0%) в группе повторной химиотаргетной терапии (p = 0,260).

Таблица 4. Нежелательные явления терапии 3 линии

Table 4. Adverse events of third-line therapy

Токсичность	Повторная ХТТ 1–2 ст., n (%)	Повторная ХТТ ≥ 3 ст., n (%)	Регорафениб 1–2 ст., n (%)	Регорафениб ≥ 3 ст., n (%)	p
Фебрильная нейтропения	2 (1,7%)	1 (0,8%)	0 (0%)	0 (0%)	0.50
Нейтропения	50 (41,3%)	5 (4,1%)	7 (7,2%)	0 (0%)	< 0.001
Тромбоцитопения	47 (38,8%)	3 (2,5%)	31 (32,0%)	2 (2,1%)	0,44
Тошнота	40 (33,1%)	3 (2,5%)	35 (36,1%)	3 (3,1%)	0,63
Диарея	43 (35,5%)	13 (10,7%)	34 (35,1%)	9 (9,3%)	0,95
Астения	62 (51,2%)	8 (6,6%)	47 (48,5%)	8 (8,2%)	0,68
Нейропатия	40 (33,1%)	2 (1,7%)	6 (6,2%)	0 (0%)	< 0,001
ЛПС	21 (17,4%)	0 (0%)	46 (47,4%)	8 (8,2%)	< 0,001
Гепатотоксичность	33 (27,3%)	0 (0%)	37 (38,1%)	2 (2,1%)	0,09
Артериальная гипертензия	24 (19,8%)	1 (0,8%)	22 (22,7%)	2 (2,1%)	0,61

Таблица 5. Нежелательные явления 4 линии терапии

Table 5. Adverse events of the 4th line of therapy

Токсичность	Повторная ХТТ 1–2 ст., n (%)	Повторная ХТТ ≥ 3 ст., n (%)	Регорафениб 1–2 ст., n (%)	Регорафениб ≥ 3 ст., n (%)	p
Фебрильная нейтропения	0 (0%)	2 (1,7%)	0 (0%)	0 (0%)	0,50
Нейтропения	40 (33,1%)	4 (3,3%)	24 (24,5%)	1 (1,0%)	0,08
Тромбоцитопения	34 (28,1%)	4 (3,3%)	42 (42,0%)	1 (1,0%)	0,07
Тошнота	34 (28,1%)	5 (4,1%)	36 (36,0%)	0 (0%)	0,52
Диарея	39 (32,2%)	16 (13,2%)	46 (46,0%)	1 (1,0%)	0,85
Астения	61 (50,4%)	21 (17,4%)	66 (66,0%)	10 (10,0%)	0,20
Нейропатия	28 (23,1%)	2 (1,7%)	6 (6,0%)	0 (0%)	< 0,001
ЛПС	25 (20,7%)	1 (0,8%)	56 (56,0%)	8 (8,0%)	< 0,001
Гепатотоксичность	31 (25,6%)	4 (3,3%)	45 (45,0%)	4 (4,0%)	0,002
Артериальная гипертензия	7 (5,8%)	0 (0%)	22 (22,0%)	7 (7,0%)	< 0,001

ОБСУЖДЕНИЕ

Настоящее ретроспективное исследование демонстрирует, что стратегия повторного применения химио-таргетной терапии является предпочтительной опцией для большинства пациентов, сохраняющих чувствительность к химиотерапии, что подтверждается её преимуществом по ОВ и ВБП в сравнении с регорафенибом. Отбор благоприятной когорты пациентов, способных получить терапию в третьей линии и далее, объясняет более высокие показатели медианы ОВ в нашем исследовании как в группе повторной ХТТ, так и в группе регорафениба, в сравнении с предыдущими работами [12,14,20,21]. Наиболее выраженно различаются мОВ регорафениба по сравнению с данными рандомизированных исследований, включавших химиорефрактерных больных [3,4]. При этом различия в ВБП между стратегиями снижалась с ростом линий терапии. Это согласуется с литературными данными: в исследовании RETROX–CRC, было отмечено снижение эффективности реиндукции оксалиплатина с последующими линиями [22].

В ряде подгрупп стратегия повторного применения ХТТ демонстрировала преимущество по ОВ и ВБП вне зависимости от линии лечения. Пациенты с наличием интервала без прогрессирования не менее 6 мес., высоким уровнем РЭА, метастазами в печени, левосторонней локализацией первичной опухоли, высокой опухолевой нагрузкой следует рассматривать как кандидатов для ХТТ стратегии. Это согласуется с данными о неблагоприятных прогностических факторах для регорафениба, например в работе Hsu [17]: высокий уровень РЭА и большая опухолевая нагрузка. Данная ситуация может быть трактована с точки зрения клинической логики: химиочувствительные пациенты с агрессивным течением заболевания могут быть сомнительными кандидатами для регорафениба — опции, способной дать только временный контроль заболевания.

Подгруппы, в которых стратегия повторного применения химиотаргетной терапии демонстрировала преимущество только в третьей линии, включают пациентов с сим-птомным течением заболевания, возрастом < 63 лет и ранее проведённой операцией на первичной опухоли. Для этих пациентов также не рекомендуется откладывать повторное применение ХТТ на последующие линии, поскольку эффективность в них снижается и уже значительно меньше отличается от эффективности регорафениба.

В подгруппах без различий по ВБП при выборе стратегии следует ориентироваться на профиль токсичности и технические возможности проведения терапии. В первую очередь речь идет о полностью химиорефрактерных пациентах. В дополнительном подгрупповом анализе мы оценили общую выживаемость пациентов, способных получить выигрыш от лечения мКРР по данным рекомендаций Министерства здравоохранения Российской Федерации по лечению КРР. Медиана ОВ оказалась еще более оптимистична, чем в априори благоприятной популяции пациентов, получивших более 3 линий. Однако все равно преимущество для таких пациентов остаётся за ХТТ. Полностью химиорефрактерные случаи, удовлетворяющие остальным критериям, представленным в рекомендациях Министерства здравоохранения Российской Федераци, в работе не встречались.

В отношении профиля токсичности, в нашей работе можно увидеть стандартную картину с преобладанием ЛПС, артериальной гипертензии и гепатотоксичности в группе регорафениба. В сравнении с предшествующими работами, более низкая частота редукций дозы регора-фениба и отмены терапии, вероятно, связана с отбором благоприятных пациентов, способных получить не менее четырех линии терапии. Для повторной химиотерапии наиболее часто встречающимися явлениями являлись полинейропатия за счет использования оксалиплатина и гематологическая токсичность, в первую очередь, нейтропения, что согласуется с данными прочих работ [11]. При этом не было отмечено значимого повышения токсичности в четвертой линии.

Довольно скромные показатели ВБП в 4-й линии заставляют в целом обратиться к целесообразности проведения 4-й линии терапии, однако при корректировке после МФА в нашей работе применение повторной ХТТ снижало риск прогрессирования. Это оставляет вопрос о возможном продолжении ХТТ со сменой режима у отдельных групп пациентов.

Следует отметить, что в исследовании II фазы REVERCE показана потенциальная значимость последовательности назначения опций поздних линий: регорафениб и anti-EGFR [23]. Результаты были несколько противоположны сравнении с нашей работой: применение регорафениба в 3-й линии улучшало результаты и последующую терапию anti-EGFR. Авторы признают, что полученный эффект мог быть обусловлен селекцией пациентов (еще более высокая доля больных, получивших запланированную последо- вательную терапию — 86%). Прямое сопоставление этих данных с результатами нашего исследования ограничено различиями в дизайне и популяции (в т. ч. гетерогенностью применяемых схем повторной ХТТ и молекулярного статуса).

К ограничениям нашей работы можно отнести и ее ретроспективный характер, а также некоторый дисбаланс по группам в зависимости от наличия промежутка от 6 месяцев между окончанием полноценной линии терапии и прогрессированием. Следует понимать, что в клинической практике, чаще предпочитают не использовать стратегию повторной ХТТ при отсутствии хотя бы 6 месяцев с момента до окончания полноценной линии до прогрессирования, что согласуется с результатами нашей работы. Локализация опухоли справа не оказала влияния на различия между стратегиями, вероятно, из-за малой численности группы. Кроме того, в настоящий момент в мировой практике признанной опцией является комбинация TAS-102 и бевацизумаба, и не стоит забывать о том, что место химиотаргетной терапии может также зависеть от доступности данного варианта лечения. На данный момент, к сожалению, доступ к этой опции ограничен на территории РФ.

Таким образом, результаты нашего исследования подтверждают, что использование стратегии повторной ХТТ в первую очередь будет являться приоритетной опцией, во всех ситуациях, когда пациент не полностью химиорефрак-терен. Также не имеет смысла откладывать возможность возвращения терапии на четвертую линию в ситуации, когда пациент имеет симптомное прогрессирование заболевания. Регорафениб остаётся вариантом для пациентов с ограниченными возможностями повторного применения химиотерапии, хотя его эффективность в нашей работе в 4-й линии оказалась низкой.

ВЫВОД

Результаты исследования демонстрируют алгоритм выбора терапии третьей линии. Стратегия повторного назначения является предпочтительной для пациентов с сохранной химиочувствительностью, характеризующихся наличием интервала без прогрессирования не менее 6 мес., высоким уровнем РЭА. Регорафениб и повторное назначение ХТТ демонстрируют низкую эффективность в 4-й линии.