Предоперационное обезболивание в аноректальной хирургии: протокол проспективного, рандомизированного, двойного слепого исследования

В большинстве случаев аноректальные заболевания являются доброкачественными и не влияют на продолжительность жизни, поэтому в настоящее время, как па-циенты,так и врачи крайне заинтересованы в проведении хирургии одного дня. Аноректальная хирургия сама по себе вызывает определенный дискомфорт,что связано с выраженной послеоперационной болью, длительным периодом восстановления и снижением качества жизни на несколько месяцев.

Боль возникает в результате воздействия эндогенных и экзогенных факторов на периферические нервные окончания, а также из-за патологического возбуждения центральной нервной системы. Любое хирургическое вмешательство активирует ноцицепторы с помощью различных стимулов, включая механические факторы в результате укола или разреза ткани, химические факторы в результате воздействия медиаторов воспаления и термические факторы в результате нагрева или охлаждения ткани. Таким образом, любая операция всегда сопровождается болевым синдромом с различной степенью выраженности боли.

В аноректальной хирургии почти каждый пациент испытывает умеренную/сильную боль в послеоперационном периоде, 12% пациентов испытывают сильную боль в течение всего периода восстановления. Контроль послеоперационной боли все еще остается проблематичным в 5% случаев, когда выраженный болевой синдром продолжается на фоне стандартной схемы обезболивания. Это приводит к увеличению срока госпитализации и потребления опиоидов [1]. Проблема обезболивания по-прежнему актуальна для пациентов после аноректальной хирургии, поскольку этими заболеваниями страдают более 50% населения старше 50 лет [2]. Практически любое оперативное вмешательство в зоне промежности связано с интенсивной послеоперационной болью, которая значительно снижает качество жизни в послеоперационном периоде и общую удовлетворенность пациентов лечением, увеличивает время пребывания в стационаре и потребление опиоидных анальгетиков [3-4]. Боль после геморроидэктомии (ГЭ) и других аноректальных операций зависит от спазма анального сфинктера и пуборектальных мышц,выбранного вида анестезии, скорости заживления раны, хирургической техники, типа стула и субъективного восприятия пациента [5-6]. Согласно международным рекомендациям по обезболиванию целевой уровень послеоперационной боли должен составлять 3-4 или менее баллов визуально-аналоговой шкале (ВАШ) [7].

Превентивная анальгезия направлена на предотвращение боли после операции и воздействует на несколько точек «болевого» каскада [3]. Наиболее часто применяемыми ненаркотическими анальгетиками, блокирующие периферическое восприятие боли, являются НПВП, кортикостероиды и ацетилсалициловая кислота. Ненаркотические препараты, которые подавляют центральную сенсибилизацию, включают кетамин, ацетаминофен и некоторые противосудорожные средства (в частности, габапентин). Таким образом, мультимодальная анальгезия теоретически может практически полностью минимизировать боль за счет блокирования всех видов болевых рецепторов. Однако предоперационное применение даже одного вида анальгетика способствует снижению боли и потребления опиоидов после вмешательства [1, 8–10]. Одной из наиболее часто назначаемых групп обезболивающих являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые оказывают адекватное обезболивающее действие и даже при остро возникшем болевом приступе могут снизить дозу опиоидов на 18,3% [11]. Применение кетопрофена в качестве предоперационной анальгезии в аноректальной хирургии на данный момент в литературе не описано. Однако данный препарат успешно применяется в травматологии, стоматологической детской и общей хирургии. Использование кетопрофена способствует значительному снижению потребления опиоидов (на 33%) и улучшает контроль послеоперационной боли после вмешательств на позвоночнике и брюшной полости [12–15]. В стоматологической практике на фоне лечения кетопрофеном пациентам с острым приступом боли удается достигнуть значимого снижения болевого синдрома, более быстрого наступления эффекта и более длительной продолжительности действия анальгезии, нежели чем на фоне других НПВП [16-17]. Кетопрофен также продемонстрировал свою эффективность в качестве предоперационной анальгезии по сравнению с другими группами препаратов [18]. Он одобрен к применению в качестве анальгетика для лечения легкой и умеренной боли в послеоперационном периоде и хронической онкологической боли в максимальной суточной дозе до 300 мг; рекомендуемая начальная доза составляет 25-50 мг каждые 6-8 часов [19]. По сравнению с ацетаминофеном кетопрофен показал значительно лучший противовоспалительный эффект на 3-й и 6-й день после хирургического вмешательства и более низкую интенсивность боли [20]. Во всех выше упомянутых исследованиях побочные эффекты кетопрофена были незначительными и встречались достаточно редко.

Следовательно, адекватная анальгезия требует мультимодального подхода, включающего опиоидные анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетаминофен и местные анестетики. Но на данный момент нет общепринятых схем предоперационного обезболивания в аноректальной хирургии, хотя в некоторых исследованиях сообщается о достаточно эффективных режимах анальгезии.

Цель

Оценить эффективность предоперационной анальгезии кетопрофеном в дозе 10 мг, применяемого перорально за 2 часа до хирургического вмешательства, со спинномозговой анестезией для уменьшения послеоперационной боли и количества применяемых анальгетиков.

Дизайн исследования

Это проспективное, рандомизированное, двойное слепое, одноцентровое исследование с 2 параллельными группами с соотношением распределения 1:1. Исследование проводится в клинике колопроктологии и малоинвазивной хирургии Сеченовского университета и хирургическом отделении университетской клиники МГУ им. М. В. Ломоносова. На данный момент оно находится на стадии набора пациентов. Всего ожидается 144 пациента всех полов в возрасте от 18 до 75 лет. Таким образом, в этом случае двухцентровой дизайн может обеспечить достаточный набор пациентов.

Материал и методы исследования

Критерии включения

Каждый пациент, включенный в исследование, должен соответствовать следующим критериям:

• •    Симптоматическое заболевание аноректальной области: геморроидальная болезнь II-III стадии, хроническая анальная трещина, свищ прямой кишки, недержание.

• •    Наличие показаний к плановому оперативному лечению.

• •    Соответствующее планируемое вмешательство: открытая геморроидэктомия по Миллиган-Моргану, иссечение анальной трещины, иссечение свищевого хода, сфинктеропластика.

• 2.5.    Главные конечные точки

• 2.6.    Хронология исследования

• 2.7.    Размер выборки

Пациенты, имеющие противопоказания или техническую невозможность выполнения субарахноидальной анестезии или декомпенсированные соматические заболевания, либо отказавшиеся от участия, а также беременные женщины в исследование не включались.Пись-менное добровольное информированное согласие на участие в исследовании получают все пациенты до начала рандомизации.

Предоперационная подготовка

За 2 часа до операции каждый пациент из исследуемой группы получает кетопрофен 10 мг per os, из контрольной группы – плацебо.

Главной конечной точкой является оценка количества принимаемых опиоидов в день в течение первой недели после операции, необходимые для поддержания уровня боли не более 3-4 баллов по ВАШ у каждого пациента. В исследовании также оценивались следующие вторичные конечные точки: (1)выраженность боли до и после дефекации по ВАШ через 6, 12 и 24 часа после процедуры, затем 2 раза в день до 7-го послеоперационного дня, (2) продолжительность и (3) частота приема других анальгетиков (системно и местно)в течение первой недели после операции, (4) частота повторных госпитализаций и (5) качество жизни на 7-й и 30-й дни, (6) время от операции до возвращения на работу и (7) частота осложнений (кровотечения, задержка мочи, инфекционные осложнения) в раннем послеоперационном периоде (через 30 дней после процедуры). Общее качество жизни будет оцениваться с помощью краткой формы опросника пациента 36 (SF-36).

Все пациенты будут записаны на прием в клинику через 7 и 30 дней после операции для сбора послеоперационных данных и проведения пальцевого ректального исследования. Если пациент не может прийти на прием, исследователь может связаться с ним всеми доступными средствами (телефон, электронная почта или электронная почта), чтобы уточнить все необходимые данные для исследования. Если исследователю не удается связаться с пациентом, то пациент считается потерянным для последующего наблюдения.

Хронологический план набора участников, хирургических вмешательств и оценки полученных результатов показан в таблице 1.

Учитывая то, что это исследование по доказательству более высокой эффективности, размер выборки был рассчитан с использованием одностороннего теста Блэквел-дера. По имеющимся данным, частота приема опиоидов после геморроидэктомии колеблется от 20 до 30% [7]. Ожидаемая частота приема опиоидов после геморрои-дэктомии при предоперационной анальгезии составляет не более 10%.Цель данного исследования – продемонстрировать то, что потребление опиоидов у пациентов с предоперационной анальгезией ниже, чем без нее.

Учитывая, что а = 0,05; статистическая мощность исследования составляет 80%; пациенты рандомизированы на 2 группы с соотношением распределения 1:1; предел неполноценности D = 5%, необходимый объем выборки-144 пациента (по 72 пациента в каждой из 2-х групп).

• 2.8.    Набор участников

• 2.9.    Рандомизация участников

• 2.10.    Сбор, обработка и анализ данных

В данном исследовании будут рассмотрены все пациенты с одним из следующих аноректальных заболеваний: геморроидальная болезнь II-III стадии, хроническая анальная трещина, свищ прямой кишки, недержание.

Участники случайным образом будут распределены в контрольную или экспериментальную группу с соотношением распределения 1:1 с использованием кластерной рандомизации с компьютеризированным генератором случайных чисел. За 2 часа до операции пациенты экспериментальной группы получат таблетку с 10 мг

Кетопрофена, контрольной группы – таблетку, содержащую крахмал (по 72 участника в каждой группе) (рис. 1). Врач, не принимающий участие в других этапах исследования, генерирует последовательность распределения, регистрирует участников и получает информированное согласие.Хирург и команда анестезиологов не знают о данной последовательности распределения.

Все соответствующие данные из карты пациента, за исключением имен,будут перенесены в электронную форму отчета о пациенте, которая должна содержать результаты всех обследований и анализов, включая анамнез и демографические данные пациента,заполненные анкеты,описание хода операции и послеоперационные обходы во время пребывания пациента в хирургическом отделении.

Все данные будут собираться перспективно с исполь-

Таблица 1.

Хронологический план набора участников, хирургических вмешательств и оценки полученных результатов

Table 1.

Chronological plan of recruitment of participants, surgical interventions and evaluation of the results obtained

Время Действие	Набор участников	Рандомизация	Хирургическое вмешательство	Контроль (1)*	Контроль (2)**	Контроль (3)***
Критерии включения	•
Информированное согласие	•
Физикальный осмотр	•
Демографические данные	•
Распределение участников		•
Прием лекарственного средства			•
Хирургическое вмешательство			•
Оценка первичных конечных точек				•	•
Оценка вторичных конечных точек				•	•	•

*Контроль (1) – первый день после вмешательства

**Контроль (2) – первая неделя после вмешательства

***Контроль (3) – через 30 дней после вмешательства

зованием электронных форм отчета о пациенте, разработанных для этого исследования.Причины отказа от участия будут задокументированы. В ходе послеоперационного мониторинга врач-исследователь попытается связаться с каждым пациентом не менее 3 раз, прежде чем признать их потерянными для наблюдения.Форма для выхода из исследования будет записана в электронной форме отчета о пациенте.

Все пациенты смогут получить необходимые разъяснения по всем этапам исследования и обсудить их с руководителем исследования. Все данные о пациентах будут обрабатываться в соответствии с принципами конфиденциальности врач–пациент, субъекты будут анонимизированы и проанализированы с помощью индивидуальных идентификационных номеров.

• 2.11.    Статистические данные

• 2.12.    Мониторинг данных

Количественные переменные описываются как средние значения со стандартными отклонениями, медианы диапазон или межквартильный диапазон в зависимости от обстоятельств.Категориальные переменные описываются в абсолютных числах и процентах. Статистический анализ количественных переменных с независимыми группами проводится с помощью параметрического t-критерия Стьюдента, обеспечивающего выполнение условий его применения. В противном случае используется непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Статистический анализ для категориальных переменных проводится с использованием критерия Пирсона χ2 или точного критерия Фишера. В частности, вышеприведенные методы используются для сравнения

Рис. 1. Схема рандомизации пациентов

Fig. 1. Patient randomization scheme

двух групп с точки зрения исходных характеристик чтобы оценить,была ли рандомизация эффективной.

Это исследование не имеет комитета по мониторингу данных. Любые нежелательные реакции и серьезные негативные события будут немедленно сообщаться руководителю исследования и основному спонсору.

• 2.13.    Изменения протокола

• 2.14.    Согласие и одобрение

• 2.15.    Конфиденциальность

• 2.16.    Декларация конкурирующих интересов

• 2.17.    Доступ к данным

• 2.18.    Политика распространения информации.

Любые изменения протокола, которые могут повлиять на проведение исследования, будут сообщаться локальному комитету по этике и руководителю исследования.

Для данного исследования будет создан определенный шаблон информированного согласия. Все участники смогут задать свои вопросы об исследовании одному из членов исследовательской группы.

Все данные пациента будут защищены. Никто, кроме членов исследовательской группы, не будет иметь доступа к каким-либо данным о пациентах, включая анонимизированные электронные формы отчета о пациенте с кодированным идентификатором, а также заполненные анкеты.

Никто, кроме членов исследовательской группы, не будет иметь доступа к базе данных до окончания исследования.

Результаты исследования будут отправлены по электронной почте всем участникам. Результаты также будут распространяться среди медицинских работников путем публикации в рецензируемом научном журнале и средствах массовой информации, а также в материалах конференций для информирования общественности и заинтересованных сторон и будут загружены в первичный реестр. Мы не намерены предоставлять общественности доступ к полному протоколу, набору данных на уровне участников и статистическому коду.

Обсуждение

Некоторые исследования показывают, что мультимодальное обезболивание в аноректальной хирургии облегчает контроль боли и снижает потребность в опиоидах. Предоперационный пероральный прием ацетаминофена и габапентина с последующим внутривен- ным введением кетамина в раннем послеоперационном периоде приводил к значительному снижению уровня боли в послеоперационном периоде и снижению потребления наркотических препаратов [3]. Приемлемый обезболивающий эффект габапентина был также показан в некоторых исследованиях [1]. Подавляя центральную нейронную сенсибилизацию, противосудорожный препарат габапентин широко используется при лечении острой и хронической боли, а также в качестве замены опиоидных анальгетиков. Эффективность применения габапентина в качестве обезболивающего препарата после хирургического вмешательства была продемонстрирована в ряде исследований [4]. Габапентин можно рассматривать как альтернативный подход к контролю боли,поскольку прием НПВП ограничен побочными эффектами.Системный прием кеторолака с местными анестетиками продемонстрировал значительное снижение потребности в послеоперационных анальгетиках,а также способствовал уменьшению частоты расстройств мочеиспускания у пациентов после аноректальной хирургии [21].

Мы надеемся доказать эффективность мультимодальной анальгезии, в том числе превентивной, у пациентов после хирургических вмешательств на аноректальной зоне, которая позволит удерживать послеоперационный уровень боли не более 3-4 баллов по ВАШ при минимальном потреблении опиоидных анальгетиков.