Компьютерная модель Т-х1-х2 фазовой диаграммы «Paracetamol-Caffeine-Aspirin»

Фазовая диаграмма тройной системы парацетамол (ПАР) — аспирин (АСП) — кофеин (КОФ) вызывает значительный фармацевтический интерес в связи с разработкой комбинированных лекарственных форм. Однако ее построение и интерпретация существенно осложнены явлением полиморфизма кофеина [1]. Как показано в работе [1], интервал температур существования полиморфной модификации кофеина в бинарной системе ПАР-КОФ крайне мал (около 1°C, рис. 1), что создает значительные трудности для экспериментального определения точного типа фазовой реакции (кататектической или перитектической) в этой области. В системе АСП-КОФ этот интервал значительно шире (~33°C), но общая тройная система остается малоизученной.

Рис. 1. Экспериментальная фазовая диаграмма системы парацетамол-кофеин-аспирин, иллюстрирующая влияние полиморфизма кофеина (по данным [1]).

Показан узкий интервал температур полиморфной модификации кофеина (~1°C) в системе кофеин-парацетамол

Рис. 2. Политермические разрезы тройной системы парацетамол-кофеин-аспирин с фиксированным содержанием одного из компонентов (10 масс.%), построенные по данным термического анализа [1]. Точками ε1– ε6 обозначены проекции тройной эвтектической точки Е, выявленные на разрезах по методу Малиновского [2; 3]

У че т возмо жн ы х с ц е нариев полиморфных превращений кофеина к рит ич е с ки в а ж ен для корре кт ного понимания топологии диаграммы и интерп р ет аци и д ан ны х терми че с к ог о а нали з а , т аки х к а к поли термические разрезы (рис. 2) и поло же н ие т р ой н ой эв те кти к и с е е д ов е ри т ел ьной область ю ( ри с. 3).

Рис. 3. Опр е д е л е н ие координат тройной эвтектики Е системы парацетамо л -кофеин-ас пир ин м е т о до м реше ни я системы трех линейных уравнений [1], построен ны х д ля трех пар точек — ε 2 ε 5 , ε 3 ε 6 , ε 1 ε 4 — (слева); доверительные интервалы для концентрационных к о о р динат т р ойной э в т ектики, рассчитанные с учетом погрешностей термиче с к о го анализа (область kmnp) (справа) [3]

Основная часть

Ос н ов н ым и н ст ру м е нтом и сс ле дова н ия выступила программа «Конструктор PD» [4], п ре д наз н аче нн а я д ля п ост рое н ия и визуализац ии 3D-моделей фазовых ди а грамм . На ос нове д ан н ы х б инарных п одс ист ем (АС П-КОФ, КОФ-ПАР, АСП-ПАР), проекций x 1 -x 2 п оверхностей ликвидуса и предварительных с хе м фа з овых прев р ащен ий ф орми рова ла сь де та ли з и рова нна я с хема м он о – и нонвариантных с ос т оя ни й . Э та схе ма , модифицированная и расширенная по сра вне н ию со с хе мой фа зов ы х ре а к ц и й Ш ей ла [ 5 –6], для каждой трехфазной реакции доп олн и т е л ьно указы ва е т на траектории эволюции состава всех участвующих ф аз . Эт о п озволя ет однозначно определить количество и тип ф азов ых пове рхност ей и опис а ть диаграмму через ключевые точки, мон ов а ри ант ны е л и н и и и к о н т у ры и з от ерм и ч е с ки х с е че н и й (нонвариантные равновесия) (рис. 4).

A-В

A-B-C

B-C

k^: B->L+B1 139.5

кВ1С: В—L+B1 137.7

В1Ав В1СВ, ВАВ1ВСВ1, кдзАшс еАВ1: L^A+B1 138.5

АВ1АЁ> еАВ1Е- В1АВ1Е едс: L^A+C 110.9

^AC^AEi ^еАсВ. С_АС_Е

eBlc: L^B1+C 104.2

АеА°е. В1еВ1°Е) СеС°е

Рис. 4. С хе м а м о но - и нонвариантных состояний диаграммы с к ат атект ическим и р еа кция м и би нарных сис т ем П А Р -КОФ (А-B) и АСП-КОФ (B-C)

Т е хнолог и я п ост ро ения пространственных компьютерных моделей и зобарны х фазовых ди а грам м трой ны х с и с те м оп и са на ещ е в 2010 г. [7]. На рис. 5 изобра же н п р от от и п ф азовой диа г раммы трой н ой с ист ем ы П АР-КОФ-АСП, где компонент А — пара цетамол, к о мп он ен т В — кофеин, компонент С — аспирин. Как видно, н а д а н ном прот от и п е поли морфи зм к оф еина наблюдается у двух бинарных систем А-В и В-С с реакцией кататектического типа, что схе м а т и ч но и з ображено на схеме моно– и нонвариантных состояний (рис. 4).

Этот сц енари й с о ответствует классическому представлению полим ор ф и зм а че рез кат атекти к у . Н а п р от от и пе был искуственно растянут по оси температуры ин те рва л образов а н ия кататектической реакции, что позво ля ет че т к о в и зу а л и зи рова т ь обла с т ь.

ВЕСТНИК БУРЯТ С К О Г О ГОС У Д А РС Т В Е ННОГО УНИВ ЕРС И Т ЕТА .

Рис. 5. П р ототип T-x 1 -x 2 диаграммы системы ПАР-КОФ-АСП (А-В-С) с к ат атект ическ ими реакциями полиморфного превращения кофе ина в б ин а р ных с истема х A-B и B-C, построенный с использованием программы "Конструктор PD"

Прототип диаграммы (рис. 6) демонстрирует иную топологию с реакциями перитектического типа у бинарных систем ПАР-КОФ (А-В) и КОФ-АСП (В-С).

Рис. 6. T-x 1 -x 2 диаг ра м ма пр о т отипа ф ар м аце в тич ес к о й сис т ем ы ПА Р-КОФ-АСП (А-В-С) п ер ит ектич еским и р еа кци я м и бинарных сис т ем А-B и B-C

Т ре тий с це нари й со смешанным типом реакции полиморфного п ревра щ е н и я кофеина вызывает наиб ольший интерес. В нем рассматривается вар и а н т , п ри ко т ором в од н ой б и н а р н ой си ст еме П АР-КОФ (А-В) протекает реакция кататекти- че ск о г о т и п а, п ри эт ом в б и н арной сист еме К О Ф-АСП (В-С) реакция перитектического типа.

Рис. 7. T-x 1 -x 2 диаг ра м ма пр о т отипа ф ар м аце в тичес ко й с истем ы ПАР-КОФ-АСП (слева), x 1 -x 2 пр о екция д иаг р ам м ы (спр ав а ) . В б инар ной сис т ем е А -В проходит р е а к ци я к ат а т ектич е с кого т ипа, в сис т ем е В-С — перитектического типа

Комп ью терная п рограмма Конс т руктор PD, с по м ощью которой были по с т роен ы п рототи пы фа рма цевти чес кой д и а гра ммы ПА Р-КОФ-АСП, позволяет в и зу а л и зи рова т ь к л ю че вую ос обе нн ост ь — наличие специфической двухфазной пове рхност и, на к отор ой происходит смена типа трехфазной реакц и и [8] (з а шт рихова на на рис. 7). В эт ой области происходит термодинамически обуслов л ен ны й п е ре ход от кат атектического поведения (доминирующего в б лизи к р а я A- B) к п ерит е к ти ч ес ком у ( дом ин и ру ю ще му в б лиз и края B-C). Схема моно– и нонв а ри а н т ны х сос т оя ний (рис. 8) содержит элементы, характерны е для обоих т и п ов ре а кц и й , со е ди н енны е че ре з эту т ре хфазную об л ас т ь.

A-В         A-B-C        B-C A-C

^                   PB1C: L+B—»B1 180

kABl: B^L+B1 150

B1CB B1AB, BCB1BAB1, Peic^abi eABl: L—>A+B1 138.5

^eAC^: L^A+C 110.9 ^ac^ae- ^елсЕ, C_AC_E

AB1AE- eABlE’ B1AB1E eBlC: L^B1+C 104.2

B1CB1E, eBlcE. CB1CE

E:L->A+B1+C 90.9

A+Bl+C

AeA°e, B1eB1°e, CeC°e

Рис. 8. Схема моно- и но нва р иа нтны х со с т о яний д иа гр ам мы с ис т ем ы ПАР-КОФ-АСП со с мено й типа р е акции: пе р ит е к тиче с ка я L+B→B1 и кататектическая B→L+B1

Заключение

Проведенное компьютерное моделирование с использованием программы "Конструктор PD" позволило детально исследовать влияние типа полиморфного превращения кофеина на топологию фазовой диаграммы тройной фармацевтической системы парацетамол-кофеин-аспирин (A-B-C). Были построены и проанализированы прототипы фазовых диаграмм для трех сценариев: с кататектиче-скими реакциями в обеих бинарных системах (A-B и B-C), с перитектическими реакциями в обеих системах и, что наиболее важно, со смешанным типом (ката-тектика в A-B, перитектика в B-C). Впервые для системы ПАР-КОФ-АСП выявлена специфическая двухфазная поверхность смены типа трехфазной реакции, возникающая в смешанном сценарии. Эта поверхность является ключевым термодинамическим элементом, обеспечивающим "согласование" разных типов полиморфного превращения кофеина на бинарном огранении трехфазной области.

Разработка цифровых двойников путем компьютерного прототипирования фазовых диаграмм с учетом различных сценариев полиморфных превращений доказала свою эффективность как мощный инструмент для интерпретации сложных экспериментальных данных (особенно в труднодоступных областях) и построения "дорожной карты" для дальнейших направленных экспериментальных исследований системы ПАР-КОФ-АСП и аналогичных фармацевтических систем с полиморфизмом.