Структура герминальных патогенных вариантов, выявленных по результатам полногеномного секвенирования, у пациентов с диагностированными злокачественными новообразованиями в Ямало-Ненецком автономном округе
Журнал: Злокачественные опухоли @malignanttumors
Рубрика: Оригинальные исследования
Статья в выпуске: 1 т.16, 2026 года.
Бесплатный доступ
Введение: Наследственные опухолевые синдромы (НОС) представляют собой группу генетически обусловлен ных заболеваний, при которых значительно возрастает риск развития различных видов опухолей по сравнению с общепопуляционным. Выявление герминальных патогенных вариантов, связанных с повышенным риском развития злокачественных новообразований (ЗНО), имеет важное значение для их профилактики, своевременной диагно стики и лечения. Научные исследования, проведенные на российских выборках пациентов с диагностированными ЗНО, позволят определять генетические маркеры НОС, специфичные для различных этнических групп и выборок пациентов.Цель исследования: анализ результатов полногеномного исследования 500 пациентов с ЗНО из Ямало-Ненецкого автономного округа (ЯНАО) для выявления герминальных вариантов, связанных с развитием НОС у онкологических пациентов, с описанием структуры и частоты полученных генетических вариантов.Методы: с 2021 г. в ЯНАО реализуются исследовательские проекты по определению генетических вариантов, ассоциированных с НОС, с применением технологии полногеномного секвенирования. В данное исследование включены 500 пациентов с ЗНО, при соответствии минимум одному из критериев: 1) ранний возраст манифестации ЗНО; 2) наличие ЗНО самостоятельных (первичных) множественных локализаций; 3) наличие определенных гисто логических и иммуногистохимических особенностей ЗНО; 4) отягощенный онкологический семейный анамнез. Для пациентов проводили полногеномное секвенирование ДНК, выделенной из лимфоцитов периферической крови. Выявленные варианты валидированы методом секвенирования по Сэнгеру.Результаты: в результате проведенного полногеномного тестирования у 83 из 500 пациентов с ЗНО выявлены пато генные варианты (ПВ) в генах, связанных с канцерогенезом, что составляет 16,6 %. В статье представлена структура выявленных ПВ в группах пациентов с опухолями молочной железы и яичников, у пациентов с колоректальным раком и ЗНО эндометрия, а также в гетерогенной группе пациентов с опухолями различного типа.Заключение: впервые представлены результаты полногеномных исследований, проведенных в ЯНАО, проанализирована структура генетических вариантов у онкологических пациентов. Исследования генетических особенностей выборки пациентов ЯНАО позволяют не только выявить пациентов с повышенным риском развития рака, предо ставить им профилактические меры и эффективное лечение, но и получить уникальную научную информацию, необходимую для разработки и адаптации молекулярно-генетических тестов с учетом особенностей выборки и международного опыта.
Похожие статьи в разделе Патология. Клиническая медицина
Короткий адрес: https://sciup.org/140315011
IDS: 140315011 | DOI: 10.18027/2224-5057-2026-071
Structure of germline pathogenic variants associated with hereditary cancer syndromes in patients with malignant neoplasms from the Yamalo-Nenets Autonomous Okrug based on whole-genome sequencing results
Introduction: Hereditary cancer syndromes (HCS) represent a group of genetically determined diseases where the risk of developing various types of tumors is significantly higher compared to the general population. Iden tifying germline pathogenic variants (PVs) associated with an increased risk of tumor formation is crucial for prevention, diagnosis, and treatment of patients. Scientific studies conducted on Russian patients with malignant neoplasms (MNs) will help to identify genetic markers of HCS that are specific to different ethnic groups and patient samples.Aim: To analyze the results of whole-genome sequencing (WGS) of 500 patients with MNs from the Yamalo-Nenets Autonomous Okrug (YNAO) and to identify germline variants associated with the development of HCS in oncology patients, along with a description of the structure and frequency of the genetic variants obtained.Methods: Since 2021, unique scientific projects aimed at identifying genetic variants associated with HCS have been implemented in YNAO using WGS. This study included 500 patients with MNs meeting at least one of the following criteria: 1) early age at onset of MN; 2) multiple primary MNs; 3) certain histological and immunohisto chemical characteristics of MNs; 4) a significant family cancer history. Whole-genome sequencing of DNA isolated from peripheral blood lymphocytes was performed.Results: WGS results demonstrated that 83 out of 500 patients with MNs were found to have PVs in genes associ ated with carcinogenesis, accounting for 16.6 %. This article presents the structure of the identified PVs in groups of patients with breast and ovarian cancers, patients with colorectal cancer and endometrial cancer, as well as in a heterogeneous group of patients with various tumor types.Conclusion: We have published the WGS results from YNAO for the first time and analyzed the structure of the obtained genetic variants in oncology patients. Research on the genetic characteristics of the patients from YNAO not only helps to identify patients at increased risk of developing cancer, providing them with preventive measures and effective treatment but also generates unique scientific information necessary for the development and adap tation of molecular genetic tests considering the sample’s peculiarities and international experience.
Текст научной статьи Структура герминальных патогенных вариантов, выявленных по результатам полногеномного секвенирования, у пациентов с диагностированными злокачественными новообразованиями в Ямало-Ненецком автономном округе
Наследственные опухолевые синдромы (НОС) представляют собой группу генетически обусловленных заболеваний, при которых значительно возрастает риск развития различных видов опухолей, по сравнению с общепопуляционным. Наследственные (герминальные) патогенные варианты в генах, ассоциированных с канцерогенезом, могут являться причиной НОС и существенно повышать риск развития опухолей разного типа. Выявление патогенных генетических вариантов (ПВ), ассоциированных с повышенным риском развития злокачественных новообразований (ЗНО), имеет важное значение для эффективной профилактики, ранней диагностики и лечения. Выявление пациентов с повышенным риском развития опухолей дает возможность осуществления профилактических мероприятий, от наблюдения до превентивной хирургии, а также может влиять на подбор индивидуальной схемы лечения.
В последние годы в мире реализуются крупные научные инициативы по проведению полногеномных исследований, финансируемых государством, которые направлены на развитие современной персонализированной медицины. Австралия, Франция, Индия, Сингапур, Южная Корея и Великобритания объявили о своих научных проектах в области геномики, которые позволяют секвенировать от десятков тысяч до миллионов геномов здоровых людей и пациентов, имеющих различные заболевания [1]. Результаты, полученные в ходе реализации этих проектов, будут способствовать пониманию генетических особенностей различных этнических групп, развитию специфических диагностических тестов, созданию и применению таргет-ных лекарственных препаратов в рамках персонализированной медицины.
Российские исследования, посвященные молекулярногенетической диагностике злокачественных новообразований (ЗНО), представляют особый интерес для определения генетических вариантов, связанных с развитием НОС у российских пациентов. Полученные результаты имеют значение как для отечественной науки — создание адаптированных и эффективных молекулярно-генетических тестов для пациентов многонациональной РФ, так и для исследователей в мире — возможность сравнения частот причинных вариантов в разных популяциях. Научные исследования, проведенные на российских выборках пациентов с ЗНО, позволяют выявлять герминальные генетические маркеры НОС, специфичные для различных этнических групп и выборок пациентов, а также определить пациентов и здоровых носителей с повышенным риском развития опухолей и совершенствовать подходы к их диагностике, наблюдению и лечению.
В настоящее время опыт изучения генетических особенностей российских пациентов с ЗНО ограничен. Одно из крупных исследований, включающее анализ данных генетического тестирования 3826 российских пациен- тов с раком молочной железы (РМЖ), выявило высокий (30%) вклад генетического фактора в развитие данного заболевания, а также продемонстрировало особенности российского спектра мутаций. Существенным ограничением можно считать проведение молекулярно-генетического исследования только двух генов — BRCA1 и BRCA2, у пациентов с РМЖ [2]. Другое большое исследование посвящено определению структуры герминальных патогенных вариантов генов BRCA1/2, выявленных при тестировании 1399 пациентов с раком яичников из 72 регионов России, с использованием количественной ПЦР и таргет-ного секвенирования нового поколения [3]. Одним из ограничений этого исследования авторы считают отсутствие информации об этнической принадлежности тестируемых пациентов и невозможности определить ПВ, специфические для различных этнических групп и выборок пациентов РФ.
В результате быстрого развития современных технологий в настоящее время секвенирование генома становится важным подходом, используемым для анализа генетических вариантов, ассоциированных с НОС, на больших выборках пациентов. Накопление массива генетических данных требует развития специализированных баз данных, учитывающих не только медицинские, но и популяционные особенности исследуемых пациентов [4]. Использование полногеномного секвенирования для онкологических пациентов значительно расширит возможности исследований и позволит получить более достоверные результаты.
С 2021 г. в Ямало-Ненецком автономном округе (ЯНАО) реализуются исследовательские проекты по определению генетических вариантов, ассоциированных с НОС, с использованием полногеномных технологий. По результатам проектов описаны нетипичные клинические случаи НОСу пациентов с ЗНО, а также представлены выявленные ранее не описанные герминальные генетические варианты различной клинической значимости [5,6]. Исследования генетических особенностей выборки онкологических пациентов ЯНАО позволяют не только выявлять пациентов с повышенным риском развития рака, предоставлять им профилактические меры и эффективное лечение, но и накапливать уникальную научную информацию по распределению генетических вариантов в этом территориальном округе, разрабатывать адаптированные с учетом особенностей выборки и международного опыта молекулярно-генетические тесты.
Целью представленной работы является анализ результатов полногеномного исследования 500 пациентов с ЗНО из ЯНАО для выявления герминальных вариантов, связанных с развитием НОС у онкологических пациентов, с описанием структуры и частоты полученных генетических вариантов.
Таблица 1. Половозрастные характеристики обследованных пациентов
Table 1. Age and gender characteristics of the examined patients
|
№ п/п |
Возраст |
Пол |
||
|
Мужской |
Женский |
Всего |
||
|
1 |
18–24 |
5 |
3 |
8 |
|
2 |
25–29 |
0 |
5 |
5 |
|
3 |
30–34 |
1 |
17 |
18 |
|
4 |
35–39 |
5 |
36 |
41 |
|
5 |
40–44 |
10 |
69 |
79 |
|
6 |
45–49 |
14 |
99 |
113 |
|
7 |
50–54 |
17 |
55 |
72 |
|
8 |
55–59 |
11 |
36 |
47 |
|
9 |
60–64 |
18 |
41 |
59 |
|
10 |
65–69 |
6 |
22 |
28 |
|
11 |
70–74 |
4 |
13 |
17 |
|
12 |
75–79 |
1 |
6 |
7 |
|
13 |
80–85 |
0 |
6 |
6 |
|
Всего |
93 |
407 |
500 |
|
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Характеристика пациентов
Проведена оценка структуры патогенных онкоассоции-рованных вариантов в выборке пациентов с ЗНО в ЯНАО, обследованных в 2021–2023 гг. В исследование включены 500 пациентов в возрасте 18 лет и старше с диагностированными ЗНО при соответствии минимум одному из нижеперечисленных критериев: 1) возраст пациента на момент диагностики ЗНО меньше 50 лет; 2) ЗНО самостоятельных (первичных) множественных локализаций; 3) наличие гистологических и иммуногистохимических особенностей ЗНО (в частности, тройной негативный фенотип РМЖ, колоректальный рак (КРР) с микросателлитной нестабильностью, медуллярный рак щитовидной железы); 4) отягощенный онкологический семейный анамнез: диагностированные ЗНО у родственников I и (или) II степени родства.
Общее число обследованных пациентов — 500, из них 407 женщин (81,4%) и 93 мужчин (18,6%). Возраст обследованных пациентов от 18 до 84 лет, средний возраст 50,5 ± 9,2 лет (табл. 1).
Важно отметить, что хотя обследованные пациенты являются жителями ЯНАО, выборка является недостаточной для целесообразности выделения из нее единичных пациентов, относящихся к коренным малочисленным народам севера (ненцы, ханты, коми, селькупы и др.), поэтому выборку пациентов, описанную в нашем исследовании, можно характеризовать как смешанную.
Таблица 2. Локализация первичных ЗНО у участников исследования
Table 2. Localization of primary malignant neoplasms in study participants
|
№ п/п |
Локализация первичного ЗНО (в т. ч. составе ПМЗНО) |
Всего пациентов |
Процент (%) от общего числа пациентов |
|
1 |
Молочная железа |
190 |
37,5 |
|
2 |
Колоректальный рак |
75 |
15 |
|
3 |
Шейка матки |
35 |
7 |
|
4 |
Тело матки (эндометрий) |
32 |
6,5 |
|
5 |
ЗНО дыхательной системы, включая гортань, легкое и бронхи |
27 |
5,5 |
|
6 |
Кожа |
27 |
5,5 |
|
7 |
Щитовидная железа |
15 |
3 |
|
8 |
Почка |
14 |
3 |
|
9 |
Яичники |
10 |
2 |
|
10 |
Желудок |
10 |
2 |
|
11 |
Пищевод |
8 |
1,5 |
|
12 |
Мочевой пузырь |
5 |
1 |
|
13 |
Поджелудочная железа |
5 |
1 |
|
14 |
Другие локализации |
47 |
9,5 |
(лимфопролиферативные заболевания, ЗНО без первичной выявленной локализации, ЗНО головного мозга, ЗНО гепатобилиарной системы)
Всего 500 100
ЗНО — злокачественное новообразование; ПМЗНО — первичномножественные злокачественные новообразования
Данные о локализации первичных опухолей у исследуемых пациентов представлены в таблице 2.
Самая многочисленная группа включала 190 пациентов, имеющих первичное ЗНО молочной железы; 75 пациентов составили группу с локализацией опухоли в колоректальной области, группа пациентов с первичномножественными злокачественными новообразованиями (ПМЗНО) составила 39 пациентов. Остальные 164 пациента имели различные локализации первичных опухолей, распределение пациентов по локализациям ЗНО показано в таблице 2. Все пациенты, включенные в проект, прошли предварительное консультирование у врача-онколога и (или) генетика с целью сбора семейного онкологического анамнеза.
Полногеномное секвенирование
Выделение ДНК проводилось из 200 мкл лейкоцитарного кольца периферической крови с использованием набора QIAamp DNA blood Mini Kit (QIAGEN, Germany) по стандартному протоколу производителя. Качественная и количественная оценка проводились спектрофотометрически и флуориметрически соответственно.
Полногеномное секвенирование проводилось с использованием реагентов и оборудования производства MGI (Китай). Для приготовления библиотек фрагментов использовалось MGIEasy FS PCR-Free DNA Library Prep (MGI, Китай). Все этапы работы, включая парноконцевое (2х150 п. о.) секвенирование, проводились в соответствии со стандартными протоколами производителя. Средняя глубина прочтения — 30х. Поиск вариантов нуклеотидной последовательности проводился с использованием аппаратного комплекса EVA Pro (Эвоген, Россия). EVA Pro представляет собой вычислительный узел для проведения биоинформатического анализа первичных данных полногеномного секвенирования с формированием файлов в формате vcf (variant call format), содержащих выявленные варианты нуклеотидной последовательности. Среднее число выявленных вариантов нуклеотидной последовательности — около 4,5 млн на образец. Дальнейшее клиническое аннотирование — поиск целевых вариантов нуклеотидной последовательности, проводился в первую очередь среди онкоассоциированных генов. Для оценки популяционных частот выявленных вариантов использовалась база данных gnomAD (https://gnomad. . Оценка клинической значимости выявленных генетических вариантов проводилась с использованием автоматизированного биоинформатиче-ского алгоритма ООО «Эвоген», специализированных баз данных (OMIM — Online Mendelian Inheritance in Man , NCBI — National Center for Biotechnology Information , VarSome — The Human Genomics Community , ACMG — American College of Medical Genetics and Genomics и данных научной литературы. В процессе исследования анализировались патогенные, вероятно патогенные варианты и варианты с неопределенной клинической значимостью (VUS) в онкоассоциированных генах; варианты, классифицированные по различным критериям как нейтральные (доброкачественные, вероятно доброкачественные), в анализ не включались.
Все выявленные генетические варианты, репортируе-мые в заключение, валидированы референсным методом (секвенирование по Сэнгеру).
При формировании заключения по результатам полногеномного секвенирования использовалось «Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2)».
В случае выявления патогенного или вероятно патогенного варианта в онкоассоциированном гене по результатам полногеномного секвенирования проводилась оценка его каузативности: сопоставление результатов исследования с клинико-анамнестическими данными. Такая оценка позволяет выделить следующие группы пациентов с ЗНО и патогенными вариантами:
-
• пациенты с верифицированными (подтвержденными) НОС;
-
• пациенты-носители патогенных и вероятно патогенных вариантов, ассоциированных с повышенным риском развития ЗНО;
-
• пациенты-носители патогенных вариантов в онкоассо-циированных генах с неустановленной (недоказанной) каузативностью.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В результате проведения полногеномного тестирования у пациентов с ЗНО патогенные варианты выявлены у 83 из 500 пациентов, что составляет 16,6%. Клинические характеристики опухолей, пол и возраст пациентов и выявленные у них патогенные варианты представлены в таблице 3.
В рамках полногеномного секвенирования анализировались варианты как в кодирующих областях генома, так и глубокие интронные варианты, протяженные деле-ции/инсерции, однако в данной работе представлены только выявленные патогенные и вероятно патогенные экзонные варианты, поскольку в исследованной выборке не выявлены клинически значимые варианты в некодирующих областях генома и структурные варианты.
Всего в исследовании выявлен 91 патогенный вариант в генах, связанных с развитием опухолей. У 8 пациентов определено по два ПВ: у четырех пациентов с РМЖ и четырех пациентов с колоректальным раком. Структура генов, в которых выявлены ПВ у пациентов с различными типами ЗНО, представлена в таблице 4.
Структура выявленных патогенных вариантов у пациентов с диагностированными ЗНО молочной железы и яичников
Наибольшее число ПВ — 39 (включая повторяющиеся), выявлено у 35 пациентов с РМЖ, эта группа пациентов была самая многочисленная (n = 190). Всего герминальные патогенные варианты выявлены у 18,4% (35/190) пациентов с РМЖ. Мутации в гене BRCA1 выявлены у 20 пациентов с РМЖ, мутации в гене BRCA2 — у 5 пациентов. Среди патогенных вариантов в гене BRCA1 у пациентов с РМЖ наиболее часто определяли мутацию rs80357906 — 10 пациентов. Этот вариант также выявили у двух пациенток с ПМЗНО — при локализации опухоли в обеих молочных железах, а также при локализации опухоли в молочной железе и яичниках. Вариант является «мутацией основателя» у российских пациентов и входит в панель для тестирования наиболее частых мутаций в России методом ПЦР, которая включает мутации BRCA1 :5382insC
Таблица 3. Выявленные патогенные варианты у пациентов с ЗНО
Table 3. Identified pathogenic variants in patients with malignant neoplasms
|
№ |
Диагноз |
Ген |
Замена (hg38) |
(rs) |
||
|
РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ |
||||||
|
1 |
Ж |
41 |
РМЖ T2N0M0, IIa ст., II кл. группа, ЭР-позитивный, HER2/neu-позитивный. Инвазивная неспецифическая карцинома, G2 |
ATM |
(NM_000051.4): c.4407_4408del (p.Thr1471PhefsTer19) |
– |
|
2 |
Ж |
42 |
РМЖ pT3N2aM0, IIIa ст., II кл. группа, ЭР-, ПР-пози-тивный, HER2/neu-негативный. Инвазивный рак неспецифического типа, G2 |
ATM |
(NM_000051.4): c.6095G>A (p.Arg2032Lys) |
rs139770721 |
|
3 |
Ж |
45 |
РМЖ T2N0M0, II ст. Дольковый рак, G2 |
ATM |
(NM_000051.4): c.5497–1G>A (NM_000051.4): c.6867dup (p.Glu2290Ter) |
rs876660245 rs1555119834 |
|
4 |
Ж |
39 |
РМЖ T2N0M0, IIa ст. Инфильтрирующий протоковый рак |
BRCA1 |
(NM_007300.4): c.181T > G (p.Cys61Gly) |
rs28897672 |
|
5 |
Ж |
58 |
РМЖ T2N1M0, II ст. Инфильтрирующий протоковый рак, G2 |
BRCA1 |
(NM_007300.4): c.1612C>T (p.Gln538Ter) |
rs80356893 |
|
6 |
Ж |
36 |
РМЖ T2N1M0, IIb ст. Инвазивная карцинома, G3 |
BRCA1 |
(NM_007300.4): c.116G>A (p.Cys39Tyr) |
rs80357498 |
|
7 |
Ж |
48 |
РМЖ T1cN0M0. Инвазивная карцинома, G1 |
BRCA1 |
(NM_007300.4): c.1961del (p. Lys654SerfsTer47) |
rs80357522 |
|
8 |
Ж |
39 |
РМЖ T2N1M0, IIb ст. Протоковый рак, G2 |
BRCA1 |
(NM_007300.4): c.5329dup (p.Gln1777ProfsTer74) |
rs80357906 |
|
9 |
Ж |
40 |
РМЖ T4bN1M0, IIIb ст. Инфильтрирующий протоковый рак |
BRCA1 |
(NM_007300.4): c.5329dup (p.Gln1777ProfsTer74) |
rs80357906 |
|
10 |
Ж |
41 |
РМЖ T2N1M0, IIb ст. Инфильтрирующий протоковый рак |
BRCA1 |
(NM_007300.4): c.5329dup (p.Gln1777ProfsTer74) |
rs80357906 |
|
11 |
Ж |
44 |
РМЖ T2N0M0, IIa ст., II кл. группа, HER2/neu-нега-тивный. Инфильтрирующий протоковый рак |
BRCA1 |
(NM_007300.4): c.5329dup (p.Gln1777ProfsTer74) |
rs80357906 |
|
12 |
Ж |
47 |
РМЖ T2N1M0, IIb ст. Инфильтративная протоковая карцинома |
BRCA1 |
(NM_007300.4): c.5329dup (p.Gln1777ProfsTer74) |
rs80357906 |
|
13 |
Ж |
48 |
РМЖ TxNxMx, IV ст. Инфильтрирующий протоковый рак, G1 |
BRCA1 |
(NM_007300.4): c.5329dup (p.Gln1777ProfsTer74) |
rs80357906 |
|
14 |
Ж |
48 |
РМЖ T4dN1M0, IIIb ст. Инфильтрирующий протоковый рак, G2 |
BRCA1 |
(NM_007300.4): c.5329dup (p.Gln1777ProfsTer74) |
rs80357906 |
|
15 |
Ж |
48 |
РМЖ T2N1M0, IIb ст. Инфильтрирующий протоковый рак |
BRCA1 |
(NM_007300.4): c.5329dup (p.Gln1777ProfsTer74) |
rs80357906 |
|
16 |
Ж |
49 |
РМЖ T2N1M0, IIb ст. Инфильтрирующий протоковый рак |
BRCA1 |
(NM_007300.4): c.5329dup (p.Gln1777ProfsTer74) |
rs80357906 |
|
17 |
Ж |
40 |
РМЖ T2N0M0, IIa ст., Инфильтрирующий протоковый рак, G3 |
BRCA1 |
(NM_007300.4): c.68_69del (p.Glu23ValfsTer17) |
rs80357914 |
|
18 |
Ж |
39 |
РМЖ T1bN0M0, Ia ст. Инфильтрирующий протоковый рак |
BRCA1 |
(NM_007300.4): c.5256 + 1G>A |
rs80358004 |
|
19 |
Ж |
40 |
РМЖ T1bN0M0, Ia ст. Инфильтрирующий протоковый рак, G2 |
BRCA1 |
(NM_007300.4): c.5256 + 1G>A |
rs80358004 |
|
№ |
Диагноз |
Ген |
Замена (hg38) |
(rs) |
||
|
20 |
Ж |
36 |
РМЖ T2N1M0, IIb ст., HER2/neu-позитивный. Инвазивный рак |
BRCA1 |
(NM_007300.4): c.3143del (p.Gly1048ValfsTer14) |
rs886040100 |
|
21 |
Ж |
64 |
РМЖ T2N1M0, IIb ст. Инвазивная аденокарцинома |
BRCA1 |
(NM_007300.4): c.4935del (p.Tyr1646IlefsTer8) |
– |
|
22 |
Ж |
59 |
РМЖ T2N2M0, IIIa ст. Инфильтрирующий рак |
BRCA2 |
(NM_000059.4): c.469_470del (p.Lys157ValfsTer25) |
rs397507739 |
|
23 |
Ж |
42 |
РМЖ T4N3M0, IIIc ст. Инфильтрирующий протоковый рак, G2 |
BRCA2 |
(NM_000059.4): c.8363G>A (p.Trp2788Ter) |
rs80359080 |
|
24 |
Ж |
44 |
РМЖ T2N1M0, IIb ст., HER2/neu-позитивный. Инвазивный рак |
BRCA2 |
(NM_000059.4): c.1888_1889insAA (p.Thr630LysfsTer15) |
rs80359314 |
|
25 |
Ж |
41 |
РМЖ T2N0M0, IIa ст. Инвазивный протоковый рак |
BRCA2 |
(NM_000059.4): c.5351dup (p.Asn1784LysfsTer3) |
rs80359507 |
|
26 |
Ж |
31 |
РМЖ T2N0M0, II ст. Инфильтрирующий протоковый рак |
BRCA2 |
(NM_000059.4): c.5722_5723del (p.Leu1908ArgfsTer2) |
rs80359530 |
|
27 |
Ж |
58 |
РМЖ T3N0M0, II ст. Инфильтрирующий протоковый рак |
FANCM |
(NM_020937.4): c.5101C>T (p.Gln1701Ter) |
rs147021911 |
|
28 |
Ж |
48 |
РМЖ T1cN0M0, Ia ст., HER2/neu-позитивный. Инвазивная карцинома |
FANCM |
(NM_020937.4): c.1972C>T (p.Arg658Ter) |
rs368728266 |
|
29 |
Ж |
46 |
РМЖ T1cN1M0, IIa ст. Инфильтрирующий протоковый рак |
MSH3 |
(NM_002439.5): c.2686G > T (p.Gly896Ter) |
rs777054839 |
|
30 |
Ж |
48 |
РМЖ T1N0M0, I ст. Дольковый рак |
NBN |
(NM_002485.5): c.657_661del (p.Lys219AsnfsTer16) |
rs587776650 |
|
31 |
Ж |
45 |
РМЖ T2N0M0, IIa ст. Инвазивный протоковый рак |
BRCA1 |
(NM_007300.4): c.5329dup (p.Gln1777ProfsTer74) |
rs80357906 |
|
32 |
Ж |
47 |
РМЖ T1bN0M0, I ст. Люминальный А тип. Инвазивный рак неспецифического типа |
NTHL1 |
(NM_002528.6): c.244C>T (p.Gln82Ter) |
rs150766139 |
|
33 |
Ж |
42 |
РМЖ T2N1M0, IIIa ст. |
PALB2 |
(NM_024675.4): c.759del (p.Ser254GlnfsTer25) |
rs1060499830 |
|
RAD50 |
(NM_005732.4): c.2947_2950del (p.Val983Ter) |
rs1233959733 |
||||
|
34 |
Ж |
63 |
РМЖ T2N3bM0, III ст. |
PALB2 |
(NM_024675.4): c.759del (p.Ser254GlnfsTer25) |
rs1060499830 |
|
RAD50 |
(NM_005732.4): c.2947_2950del (p.Val983Ter) |
rs1233959733 |
||||
|
35 |
Ж |
40 |
РМЖ T1bN0M0, Ia ст. Инфильтрирующий протоковый рак |
BRCA1 |
(NM_007300.4): c.5180G>A (p.Gly1727Glu) |
rs80356860 |
|
CHEK2 |
(NM_007194.4): c.1100del (p.Thr367MetfsTer15) |
rs555607708 |
||||
|
ЗНО ЯИЧНИКОВ |
||||||
|
1 |
Ж |
53 |
РЯ T2N1M0. Папиллярная аденокарцинома |
BRCA1 |
(NM_007300.4): c.181T > G (p.Cys61Gly) |
rs28897672 |
|
2 |
Ж |
48 |
РЯ T3cN0M1, IV ст. Папиллярная аденокарцинома, G2 |
BRCA1 |
(NM_007300.4): c.5574G>A (p.Trp1858Ter) |
rs80356914 |
|
3 |
Ж |
59 |
РЯ T2aN0M0, IIa ст. Переходноклеточный рак, G3 |
BRCA1 |
(NM_007300.4): c.3268C>T (p.Gln1090Ter) |
rs80357402 |
|
№ |
Диагноз |
Ген |
Замена (hg38) |
(rs) |
||
|
4 |
Ж |
39 |
РЯ T2bN1M0, IIIa ст. Серозная аденокарцинома, G3 |
BRCA1 |
(NM_007300.4): c.5329dup (p.Gln1777ProfsTer74) |
rs80357906 |
|
5 |
Ж |
62 |
РЯ T3cN0M0, IIIc ст. Серозная аденокарцинома яичников, G3 |
BRCA1 |
(NM_007300.4): c.5329dup (p.Gln1777ProfsTer74) |
rs80357906 |
|
6 |
Ж |
64 |
РЯ T3cN0M0, III ст. Аденокарцинома |
RAD51D |
(NM_002878.4): c.757C>T (p.Arg253Ter) |
rs137886232 |
|
КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК |
||||||
|
1 |
М |
65 |
ЗНО ректосигмоидного соединения T3N2M0, IIIa ст. Аденокарцинома кишечного типа |
BLM |
(NM_001287248.2): c.517C>T (p.Gln173Ter) |
rs200389141 |
|
NBN |
(NM_002485.5): c.657_661del (p.Lys219AsnfsTer16) |
rs587776650 |
||||
|
2 |
М |
54 |
ЗНО печеночного изгиба ободочной кишки T3N2M1, IV ст. |
BRCA1 |
(NM_007300.4): c.66dup (p.Glu23ArgfsTer18) |
rs80357783 |
|
NTHL1 |
(NM_002528.6): c.244C>T (p.Gln82Ter) |
rs150766139 |
||||
|
3 |
М |
58 |
ЗНО поперечной ободочной кишки T3N1M0, IIIb ст. |
BRCA1 |
(NM_007300.4): c.5224C>T (p.Gln1742Ter) |
rs878854957 |
|
4 |
М |
72 |
ЗНО cигмовидной кишки T4N1M1, IV ст. Аденокарцинома |
CHEK2 |
(NM_007194.4): c.1100del (p.Thr367MetfsTer15) |
rs555607708 |
|
5 |
Ж |
37 |
ЗНО восходящего отдела ободочной кишки T4N0M0, IIb ст. Умеренно дифференцированная аденокарцинома |
MLH1 |
(NM_000249.3): c.350C>T (p.Thr117Met) |
rs63750781 |
|
6 |
Ж |
43 |
ЗНО ректосигмоидного отдела толстой кишки pT3N1aM1, IVa ст., II кл. группа. Инвазивная муцинозная аденокарцинома, G2, MSI-H |
MLH1 |
(NM_000249.3): c.350C>T (p.Thr117Met) |
rs63750781 |
|
7 |
М |
48 |
ЗНО восходящего отдела ободочной кишки pT4bN1bM1, IVb ст., II кл. группа. Низкодифференцированная аденокарцинома. KRAS mut, MSI-H |
MSH2 |
(NM_000251.2): c.1906G > C (p.Ala636Pro) |
rs63750875 |
|
BRCA2 |
(NM_000059.4):c.6644_6647del (p.Tyr2215SerfsTer13) |
rs80359616 |
||||
|
8 |
Ж |
71 |
ЗНО ректосигмоидного соединения T4aN0M0, IIb ст. Аденокарцинома, G1 |
PMS2 |
(NM_000535.5): c.861_864del (p.Arg287SerfsTer19) |
rs267608154 |
|
9 |
Ж |
42 |
ЗНО ободочной кишки T3N1cM0, III ст. |
PMS2 |
(NM_000535.5): c.631C>T (p.Arg211Ter) |
rs760228510 |
|
10 |
Ж |
35 |
ЗНО сигмовидной кишки T2N0M0, I ст. Аденокарцинома |
RAD51C |
(NM_058216.3): c.905–2_905–1del |
rs587781995 |
|
11 |
Ж |
45 |
ЗНО сигмовидной кишки T4N1M1, метастазы в кости, легкие, брюшину, IV ст. Аденокарцинома |
RECQL4 |
(NM_004260.4): c.1048_1049del (p.Arg350GlyfsTer21) |
rs746636748 |
|
12 |
Ж |
43 |
ЗНО прямой кишки pT4N0M0, IIb ст. Аденокарцинома |
ATM |
(NM_000051.4): c.8615_8616del (p.His2872ArgfsTer8) |
rs1232259438 |
|
CHEK2 |
(NM_007194.4): c.1100del (p.Thr367MetfsTer15) |
rs555607708 |
||||
|
ЗНО ТЕЛА МАТКИ (ЭНДОМЕТРИЯ) |
||||||
|
1 |
Ж |
48 |
ЗНО тела матки (эндометрия) T1aN0M0, I ст., G2 |
FAN1 |
(NM_014967.5): c.929C > G (p.Ser310Ter) |
rs201220536 |
|
№ |
Диагноз |
Ген |
Замена (hg38) |
(rs) |
||
|
11 |
Ж |
45 |
ЗНО щитовидной железы, папиллярный рак |
NTHL1 |
(NM_002528.6): c.244C>T (p.Gln82Ter) |
rs150766139 |
|
12 |
Ж |
55 |
ЗНО соединительной и мягких тканей. Дерматофибросаркома |
NTHL1 |
(NM_002528.6): c.244C>T (p.Gln82Ter) |
rs150766139 |
|
13 |
М |
56 |
Рак пищевода T1N0M0, I ст. Плоскоклеточный рак |
NTHL1 |
(NM_002528.6): c.244C>T (p.Gln82Ter) |
rs150766139 |
|
14 |
М |
61 |
ЗНО верхней стенки носоглотки T2N2M0, III ст. Низкодифференцированный рак |
NTHL1 |
(NM_002528.6 c.244C>T (p.Gln82Ter) |
rs150766139 |
|
15 |
М |
67 |
Рак предстательной железы T4NxM1. Аденокарцинома |
NTHL1 |
(NM_002528.6): c.244C>T (p.Gln82Ter) |
rs150766139 |
|
16 |
Ж |
52 |
Рак шейки матки pT3bN0M0, IIIb ст. Плоскоклеточный неороговевающий рак |
PMS2 |
(NM_000535.5): c.2192_2196del (p.Leu731CysfsTer3) |
rs63750695 |
|
17 |
Ж |
42 |
Рак шейки матки T2bN0M0, IIb ст. Плоскоклеточный неороговевающий рак |
TNFRSF13B |
(NM_012452.3): c.95_96dup (p.Ser33AspfsTer52) |
– |
|
18 |
М |
40 |
ЗНО мочевого пузыря T1N0M1, метастазы в кости. Уротелиальная карцинома, G3 |
LZTR1 |
(NM_006767.4): c.963G>A (p.Trp321Ter) |
– |
|
19 |
Ж |
53 |
ЗНО поджелудочной железы T3N1M0, III ст. Аденокарцинома |
ATM |
(NM_000051.4): c.6572 + 1G>A |
rs587779856 |
РМЖ — рак молочной железы; РЯ — рак яичников; ЗНО — злокачественное новообразование; ПМЗНО — первично-множественные злокачественные новообразования.
Жирным выделены каузативные генетические варианты, ассоциация которых с фенотипом (риском развития конкретных злокачественных новообразований) доказана.
(rs80357906), 4153delA (rs80357711), Cys61Gly (rs28897672), 3819delGTAAA (rs80357609), 185delAG (rs80357713), 3875delGTCT (rs80357868), 2080delA (rs80357522) и BRCA2 :6174delT (rs80359550) [7].
Кроме варианта rs80357906 в гене BRCA1 выявлены и другие варианты: rs28897672, rs80356893, rs80357498, rs80357522, rs80357914, rs80358004 (встретился у двух пациентов), rs886040100, rs80356860, при этом только два из них — rs28897672 и rs80357522, входят в панель «частых» мутаций. Один из выявленных вариантов у пациентки с РМЖ ранее не описан (NM_007300.4):c.4935del (p.Tyr1646IlefsTer8). Еще один ПВ в гене BRCA1 определен у пациентки с ПМЗНО (РМЖ + РЯ), который тоже не входит в панель «частых» мутаций. В группе пациентов с РЯ вывили 5 ПВ в гене BRCA1 — rs28897672, rs80356914, rs80357402, rs80357906, rs137886232.
В гене BRCA2 у пациентов с РМЖ определены 5 ПВ: rs397507739, rs80359080, rs80359314, rs80359507, rs80359530, при этом мутаций из панели «частых» в нашем исследовании не встретилось.
Кроме ПВ в генах BRCA1/2 у пациентов с РМЖ выявлены 4 мутации в гене ATM (rs139770721, rs876660245, rs1555119834), причем один из вариантов ранее не описан (NM_000051.4):c.4407_4408del (p.Thr1471PhefsTer19). Также в группе РМЖ определены герминальные ПВ в генах FANCM, MSH3, NBN, NTHL1, PALB2, RAD50, CHEK2 , а у пациентов с РЯ — в гене RAD51D.
У 4 пациентов с РМЖ выявлено по два ПВ (табл. 3) . У пациентки 45 лет выявлены два варианта в гене ATM (rs876660245, rs1555119834), у пациентки 40 лет— ПВ в генах BRCA1 (rs80356860) и CHEK2 (rs555607708). У двух родственных пациенток с РМЖ — матери (63 г.) и дочери (42 г.), выявлены два варианта — в генах PALB2 (rs1060499830) и RAD50 (rs1233959733). Учитывая наследование и распределение вариантов в семье, можно предположить материнское происхождение ПВ.
Структура выявленных патогенных вариантов у пациентов с диагностированными колоректальным раком и раком эндометрия
Всего в группе колоректального рака ПВ выявлены у 12 из 75 пациентов (16 %), мутации — в генах BLM (rs200389141) , NBN (rs587776650) , BRCA1 (rs80357783 rs878854957) , BRCA2 (rs80359616), NTHL1 (rs150766139), CHEK2 (rs555607708) , MLH1 (rs63750781), MSH2 (rs63750875), PMS2 (rs267608154, rs760228510) , RAD51C (rs587781995), RECQL4 (rs746636748), ATM (rs1232259438). У пациентов с ЗНО эндометрия ПВ выявлены в генах FAN1 (rs201220536), MSH2 (rs63751618).
У четырех пациентов с КРР выявлено по два патогенных герминальных варианта для каждого пациента. У мужчины 64 лет с опухолью ректосигмоидного соединения выявили ПВ в генах BLM (NM_001287248.2):
Таблица 4. Структура генов, в которых выявлены ПВ у пациентов с различными типами ЗНО
Table 4. Structure of genes in which PVs were identified in patients with different types of malignant neoplasms
|
Гены/локализация первичной опухоли |
РМЖ |
РЯ |
КРР |
РЭ |
ПМЗНО |
Другие типы ЗНО |
Всего ПВ |
|
ATM |
4 |
– |
1 |
– |
– |
1 |
6 |
|
BRCA1 |
20 |
5 |
2 |
– |
3 |
– |
30 |
|
BRCA2 |
5 |
– |
1 |
– |
– |
– |
6 |
|
BLM |
– |
– |
1 |
– |
– |
1 |
2 |
|
CHEK2 |
1 |
2 |
1 |
2 |
6 |
||
|
PALB2 |
2 |
– |
– |
– |
– |
– |
2 |
|
RAD50 |
2 |
– |
– |
– |
– |
– |
2 |
|
RAD51C |
– |
– |
1 |
– |
– |
– |
1 |
|
RAD51D |
– |
1 |
– |
– |
– |
– |
1 |
|
FAN1 |
– |
– |
– |
1 |
– |
2 |
3 |
|
FANCA |
– |
– |
– |
– |
– |
1 |
1 |
|
FANCD2 |
– |
– |
– |
– |
– |
2 |
2 |
|
FANCM |
2 |
– |
– |
– |
1 |
1 |
4 |
|
MLH1 |
– |
– |
2 |
– |
– |
– |
2 |
|
MSH2 |
– |
– |
2 |
1 |
– |
– |
3 |
|
PMS2 |
– |
– |
2 |
– |
– |
1 |
3 |
|
MSH3 |
1 |
– |
– |
– |
1 |
– |
2 |
|
MUTYH |
– |
– |
– |
– |
2 |
1 |
3 |
|
NTHL1 |
1 |
– |
– |
– |
– |
5 |
6 |
|
TP53 |
– |
– |
– |
– |
1 |
– |
1 |
|
NBN |
1 |
– |
1 |
– |
– |
– |
2 |
|
RECQL4 |
– |
– |
1 |
– |
– |
– |
1 |
|
TNFRSF13B |
– |
– |
– |
– |
– |
1 |
1 |
|
LZTR1 |
– |
– |
– |
– |
– |
1 |
1 |
|
39 |
6 |
16 |
2 |
9 |
19 |
91 |
РМЖ — рак молочной железы; РЯ — рак яичников; КРР — колоректальный рак; РЭ — рак эндометрия; ЗНО — злокачественное новообразование; ПМЗНО — первично-множественные злокачественные новообразования; ПВ — патогенный вариант.
c.517C>T (p.Gln173Ter) и NBN (NM_002485.5):c.657_661del (p.Lys219AsnfsTer16). У мужчины 54 лет с опухолью печеночного изгиба ободочной кишки выявили варианты в генах BRCA1 (NM_007300.4):c.66dup (p.Glu23ArgfsTer18) и NTHL1 (NM_002528.6):c.244C>T (p.Gln82Ter). У женщины 43 лет с раком прямой кишки определили ПВ в гене ATM (NM_000051.4):c.8615_8616del (p. His2872ArgfsTer8) и гене CHEK2 (NM_007194.4):c.1100del (p.Thr367MetfsTer15). У мужчины 48 лет с раком восходящего отдела ободочной кишки выявили два ПВ в генах MSH2 (NM_000251.2): c.1906G>C (p.Ala636Pro) и BRCA2 (NM_000059.4): c.6644_6647del (p.Tyr2215SerfsTer13).
Шесть ПВ в генах MLH1, MSH2, PMS2, выявленные у наших пациентов с КРР и РЭ, подтверждают диагноз синдрома Линча.
У двух пациентов с ПМЗНО при локализации одной из опухолей в колоректальной области определены ПВ в генах MUTYH и CHEK2.
Структура выявленных вариантов у пациентов с различными типами опухолей
ОБСУЖДЕНИЕ
Последние годы молекулярная диагностика наследственных форм опухолей, таких как РМЖ, РЯ, была сосредоточена на двух генах с высокой пенетрантностью — BRCA1 и BRCA2. Идентификация патогенных герминальных вариантов в генах BRCA1/BRCA2 оказывает влияние на наблюдение и обследование как больных, так и членов их семей [10]. В структуре ПВ, выявленных в ЯНАО, наиболее часто встречается вариант в гене BRCA1 (NM_007300.4): c.5329dup (p.Gln1777ProfsTer74), rs80357906 (тривиальное обозначение — 5382insC), который является самым частым ПВ в российской выборке онкологических пациентов, особенно с РМЖ. В России, в т. ч. ЯНАО, существует выраженный эффект основателя, мутация 5382insC представлена у пациентов с РМЖ и РЯ чаще других ПВ [11]. Однако из панели «частых мутаций», показанных для российской выборки, в нашем исследовании пациентов из ЯНАО кроме rs80357906 встретились только два варианта — rs28897672 и rs80357522.
Идентификация патогенных и вероятно патогенных вариантов в генах BRCA1/2 играет ключевую роль в диагностике, прогнозе, профилактике и терапии BRCA -ассоциированного рака. Исследования, оценивающие мутационный статус генов BRCA1/2 , показали лучший ответ у пациентов с мутациями в этих генах при лечении препаратами платины. Кроме того, для лечения BRCA- положительного РМЖ и РЯ, а впоследствии и рака поджелудочной железы и кастрационно-резистентного рака предстательной железы, одобрены PARP-ингибиторы [12].
В настоящее время при проведении генетического тестирования и выявлении патогенного генетического варианта, пациенту рекомендуется медицинское наблюдение в связи с риском развития вторых первичных солидных опухолей, а также для него возможно изменение или дополнение имеющейся схемы лечения. Пациентам ЯНАО с выявленными патогенными вариантами генов BRCA1 и BRCA2 рекомендована консультация врача-онколога для решения вопроса о расширении объема хирургического лечения, а также включения в схему лечения мишень-специфических (ингибиторы PARP) противоопухолевых лекарственных препаратов, согласно действующим клиническим рекомендациям. Из 83 пациентов у 43 выявлены патогенные варианты в генах BRCA1 , BRCA2 , PALB2 , MLH1 , MSH2 , PMS2 , носительство которых является причиной развития синдрома BRCA -ассоциированного РМЖ/РЯ и синдрома Линча, что может быть показанием к использованию персонализированной терапии: применению таргетных лекарственных препаратов, иммунотерапии и выполнению профилактических хирургических вмешательств (расширению объема хирургического лечения) (табл. 5). Следует обратить вни-
Таблица 5. Пациенты, для которых возможно применение персонализированной терапии с учетом носительства выявленного генетического варианта
Table 5. Patients for whom personalized therapy may be used, taking into account the carriage of the identified genetic variant
Пример эффективности персонализированной терапии при выявлении НОС представлен в работе по результатам НИР 2022 г. — описаны два клинических случая, в которых с применением полногеномного секвенирования удалось установить синдром Ли—Фраумени и синдром Линча и подобрать терапию [5].
Также в нашем исследовании часто выявляли патогенные варианты в генах MUTYH (rs36053993) и NTHL1 (rs150766139) в гетерозиготном состоянии, особенно у пациентов с различными типами опухолей. Оба этих гена, как и гены BRCA1, BRCA2, PALB2, MLH1, MSH2, PMS2, участвуют в процессах репарации ДНК и сохраняют целостность генома, но кау-зативность гетерозиготных вариантов MUTYH и NTHL1 сомнительна. Ген MUTYH (MutYH) располагается в локусе 1p34.1 и кодирует белок эксцизионной репарации ДНК, участвующий в восстановлении окислительного повреждения гуанина. Гомозиготные герминальные мутации в нем связаны с развитием MUTYH-ассоциированного полипоза толстой кишки, а гетерозиготные варианты в некоторых популяциях связаны с повышенным риском развития колоректального рака [14]. В нашем исследовании гетерозиготный герминальный вариант гена MUTYH (NM_001128425.1):c.1103G>A (p.Gly368Asp) определен у двух пациентов с ПМЗНО и у одного из группы различных типов опухолей. Данный вариант имеет высокую частоту встречаемости согласно базе данных gnomAD Genomes v4.1.0 — 0,00333 (0,333%). В настоящее время в России недостаточно информации о распределении ПВ гена MUTYH у онкологических пациентов и лиц без ЗНО. Отечественное исследование 2018 г., в рамках которого обследовано 104 российских пациента с множественными полипами толстой кишки, продемонстрировало ассоциацию с заболеванием не только биаллельных, но и моно-аллельных вариантов гена MUTYH [15]. Однако существует и другая точка зрения: хотя частота мутаций MUTYH значи- тельно выше у пациентов с полипозом толстой кишки, нет различий в распространенности этих мутаций у пациентов с раком молочной железы [16]. Однозначный вывод о риске можно сделать только после проведенного тестирования мутаций в гене MUTYH у российских пациентов с различными типами опухолей в сравнении с группой контроля, а до тех пор к носительству гетерозиготного варианта у пациента стоит относиться с осторожностью.
Другим частым вариантом в нашем исследовании является ПВ в гене NTHL1 (NM_002528.6):c.244C>T (p.Gln82Ter), он выявлен у 5 пациентов с различным типом опухолей и у одного пациента с РМЖ. Ген NTHL1 расположен на коротком плече хромосомы 16 и кодирует белок с двойной функцией: ДНК-гликозилазой и активностью расщепления цепи ДНК [17]. Он принадлежит к семейству эндонуклеаз III и играет важную роль в репарации ДНК. Наиболее известная функция белка NTHL1 связана с восстановлением повреждений пиримидиновых оснований, вызванных окислением свободными формами кислорода, способствуя защите и поддержанию целостности генома [18]. Ген NTHL1 является одним из индукторов пути репарации эксцизионных оснований (BER), где он распознает и разрезает место повреждения ДНК, создавая одноцепочечный разрыв [19]. Вариант гена NTHL1 (NM_002528.6):c.244C>T (p.Gln82Ter) является известной европейской «мутацией основателя», в частности, его распространенность в финской популяции составляет 0,00396 (0,396%) (gnomAD Genomes v4.1.0), а частота аллеля согласно данным клинико-генетической базы ООО «Эвоген» (выборка более 35000 практически здоровых лиц) — 0,00173 (0,173%). Современные исследования показывают, что риск развития новообразований, обусловленных гетерозиготными герминальными вариантами NTHL1 , вероятно, не превышает общепопуляционный или незначительно выше общепопуляционного [20–22].
Определение патогенных вариантов в онкоассоции-рованных генах для группы пациентов с различными нетипичными опухолевыми локализациями, особенно в генах с аутосомно-рецессивным типом наследования, является интересным наблюдением. В мире пока недостаточно информации о влиянии гетерозиготных вариантов таких генов на развитие онкологических заболеваний, но сегодня с использованием полногеномных и полноэкзом-ных исследований появляются данные о развитии опухолей нетипичной локализации у носителей герминальных патогенных гетерозиготных вариантов в генах, связанных с аутосомно-рецессивными заболеваниями.
Поскольку применение полногеномного секвенирования в рутинной клинической практике остается дорогостоящим, недоступным и не всегда целесообразным, а тестирование на наиболее распространенные мутации ограничено отдельными генами и нозологиями, нами сформирована универсальная NGS-панель для выявления мутаций, ассоциированных с НОС. Оптимальная NGS-панель может включать все экзоны, экзон-интронные границы размером 20 п. н. о. до 5’-конца и 20 п. н. о. после 3’-конца каждого экзона 44 генов: APC, ATM, AXIN2, BAP1, BARD1, BMPR1A, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDH1, CDK4, CDKN2A, CHEK2, EGFR, EPCAM, FH, FLCN, HOXB13, MEN1, MITF, MLH1, MSH2, MSH3, MSH6, MUTYH, NTHL1, PALB2, PMS2, POLD1, POLE, PTEN, RAD51C, RAD51D, RET, SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SMAD4, STK11, TP53, TSC1, TSC2, VHL.
Таким образом, в данную панель включены все онко-ассоциированные гены, патогенные и вероятно патогенные каузативные варианты в которых были выявлены в процессе нашего исследования, либо имеют доказанную ассоциацию с развитием НОС по данным научной литературы. Панель может быть использована в случаях, когда ранее проведенные молекулярно-генетические исследования не выявили каузативный вариант и рекомендовано NGS-тестирование.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведение генетического тестирования и своевременное выявление генетических вариантов, связанных с НОС, несомненно, является необходимым для диагно- стики пациентов и расширения возможностей подбора эффективной персонализированной терапии и плана наблюдения. Впервые опубликованы результаты полногеномного исследования, проведенного в автономном округе РФ и проанализированы полученные данные. Исследование генетических особенностей выборки пациентов Ямало-Ненецкого автономного округа позволяет не только выявлять пациентов с повышенным риском развития рака, предоставлять им профилактические меры и эффективное лечение, но и получить уникальную научную информацию, необходимую для разработки и адаптации молекулярно-генетических тестов с учетом особенностей выборки и международного опыта.
Коллектив авторов выражает благодарность сотрудникам лаборатории ООО «Эвоген» за проведение полного комплекса исследований, связанных с полногеномным секвенированием и валидацией найденных вариантов методом секвенирования по Сэнгеру.
