Влияние способа подведения дополнительной дозы к ложу удалённой опухоли на косметические результаты у больных раком молочной железы

Многолетний клинический опыт показывает, что большинство локальных рецидивов, возникающих после органосохраняющего лечения (ОСЛ) у больных раком молочной железы

(РМЖ), обнаруживаются в месте, где была удалена опухоль [1]. Это наблюдение дало повод активно исследовать возможность дополнительного облучения ложа удалённой опухоли молочной железы (ЛУОМЖ) для снижения частоты локальных рецидивов. Проведенные рандомизированные исследования продемонстрировали, что дополнительное облучение ЛУОМЖ позволяет сократить количество рецидивов в молочной железе в 1,5–2 раза [2–4].

В систематическом обзоре и метаанализе, проведенном Kindts I. и другими исследователями, были проанализированы результаты пяти проспективных исследований. Было выявлено, что у пациенток с РМЖ с дополнительным облучением ЛУОМЖ, косметические результаты ухудшались по сравнению с теми, кому проводилась только общая лучевая терапия на всю молочную железу (p=0,01) [5]. В метаанализ были включены пациентки с РМЖ, которым применялись различные методы подведения дополнительной дозы к ЛУОМЖ: брахитерапия с использованием источников высокой мощности дозы (ВДБТ) и дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) с использованием электронного пучка. Однако авторы не провели сравнительный анализ косметических результатов после применения этих методов. К сожалению, в рамках представленного исследования, авторы не провели сравнительный анализ косметических результатов после применения различных методик подведения дополнительной дозы к ЛУОМЖ.

В отечественной литературе практически отсутствуют публикации, анализирующие удовлетворенность женщин косметическим результатом после облучения всей молочной железы с последующим дополнительным облучением ЛУОМЖ с помощью различных методик подведения дозы, а опыт использования ВДБТ для этих целей практически отсутствует. Основной задачей представленного исследования является проведение сравнительного анализа косметических результатов, полученных после ОСЛ больных РМЖ, которым проводилась послеоперационная ДЛТ с дополнительным облучением ЛУОМЖ с помощью ВДБТ или электронами.

Материалы и методы

В исследование включено 358 больных с морфологически верифицированным локализованным РМЖ (pT1-3N0-2M0), которым с 2016 г. по 2020 г. была выполнена органосохраняющая операция (ОСО) с последующей послеоперационной ДЛТ на область оставшейся ткани молочной железы и, при наличии показаний, на зоны регионарного лимфооттока. Всем больным проведено дополнительное облучение ЛУОМЖ, показания к которому определялись в соответствии с рекомендациями рабочей группы GEC-ESTRO [6]. В зависимости от способа подведения дополнительной дозы к ЛУОМЖ все женщины были разделены на 2 группы. Первую группу составили 192 (53,6%) пациентки, которым дополнительное облучение ЛУОМЖ проводилось с помощью ВДБТ, вторую группу — 166 (46,4%) больных, которым дополнительное облучение осуществлялось с помощью электронов.

В первой группе у 60 (31,3%) из 192 женщин послеоперационное облучение всего объема молочной железы выполнялось в режиме «классического» фракционирования дозы с использованием разовой очаговой дозы (РОД) 2 Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) 50 Гр. В оставшихся 132 (68,7%) случаях послеоперационное облучение проводилось в режиме умеренного гипофракционирования дозы – за 15-16 фракций с РОД 2,66 Гр до СОД, эквивалентной 48–50 Гр (α/β=3). Зоны регионарного лимфооттока включались в объем облучения у 70 (36,4%) больных. После завершения облучения всей молочной железы у больных первой группы дополнительное облучение ЛУОМЖ осуществлялось с помощью ВДБТ. Во всех случаях внутритканевое введение игл-интрастатов выполнялось под внутривенным наркозом. Подробно процедура ВДБТ у больных РМЖ описана нами ранее [7, 8]. Коротко её можно представить следующим образом. На первом этапе на КТ-изображении определялась топография рентгеноконтрастных меток в ЛУОМЖ, установленных хирургами во время операции. Далее в проекции ЛУОМЖ вводились иглы-интрастаты, геометрия введения интрастатов соответствовала правилам Парижской системы [9]. Повторное КТ-сканирование после установки интрастатов позволяло оценить покрытие ложа и, в случае необходимости, ввести дополнительные иглы. Данные «финального» КТ-исследования пересылались в планирующую систему Oncentra Brachy (Elekta). На планирующей системе выполнялось оконтуривание ЛУОМЖ, клинического объема облучения, органов риска, после чего проводилось создание дозиметрического плана в соответствии с рекомендациями рабочей группы ESTRO [6].

Выбор режима фракционирования при проведении дополнительного облучения ЛУОМЖ зависел от локализации процесса, наличия или отсутствия близкого края резекции. При подведении дополнительной дозы к ЛУОМЖ с помощью брахитерапии наиболее часто использовался режим облучения 2 сеанса по 4 Гр – 148 (77,1%) случаев. Реже, при наличии «близкого» края резекции, использовался режим облучения в виде 3 сеансов по 4 Гр - 44 (22,9%) наблюдений.

Во второй группе дополнительное облучение ЛУОМЖ осуществлялось с помощью ДЛТ электронами с энергией 6-18 МэВ. В этой группе режим «классического» фракционирования дозы при облучении всей молочной железы применялся в 54 (32,5%) случаях из 166, умеренного гипофракционирования — в оставшихся 112 (67,5%) наблюдениях. Зоны регионарного лимфооттока были включены в объем облучения в 57 (34,3%) случаях. Наиболее часто, в 158 (95,1%) наблюдениях, дополнительная доза к ЛУОМЖ подводилась с помощью 3 фракций по 3 Гр каждая. Режим 4 фракции по 3 Гр был использован у 8 женщин (4,8%) с «близким» краем резекции.

Основные клинико-демографические характеристики пациенток обеих групп представлены в таблице 1. Обе группы не различались по возрасту: средний возраст больных первой группы составил 52,2 года (31–78 лет), второй – 52 года (26–80 лет). Медиана наблюдения оказалась существенно выше в группе, где дополнительное облучение ЛУОМЖ проводилось с помощью ВДБТ: 80 мес. (58 – 96 мес.) против 63 мес. (58 – 101 мес.) в группе ДЛТ.

В обеих группах преобладали женщины с ранними стадиями РМЖ I-II стадии: в 178 (92,7%) наблюдениях в группе ВДБТ и 157 (94,6%) — в группе электронов. В большинстве случаев был диагностирован люминальный HER2-негативный подтип РМЖ — у 125 (65,1%) пациенток первой и 121 (72,8%) — второй группы.

Детальное описание клинико-демографических характеристик пациенток обеих групп представлено в табл. 1.

Табл. 1. Клинико-демографические характеристики пациенток, которым облучение ЛУОМЖ проводилось с помощью ВДБТ и электронов

Показатель (Parameter)	Способ подведения дозы (Dose delivery method)
	ВДБТ N=192 (53,6%) (N,%)	Электроны N=166 (46,3%) (N,%)
Возраст (Age)
>50 лет (>50 years)	118 (61,4%)	92 (55,4%)
<50 лет (<50 years)	74 (38,5%)	74 (44,5%)
Клиническая стадия (Clinical stage)
is	1 (0,5%)	2 (1,2%)
I	97 (50,5%)	86 (51,8%)
II	81 (42,1%)	71 (42,7%)
III	12 (6,25%)	6 (3,6%)
Неизвестно (unknown)	1 (0,5%)	1 (0,6%)

Подтип опухоли (Tumor subtype)
Люминальный     А (Luminal A)		76 (39,5%)	81 (48,7%)
Люминальный      Б		49 (25,5%)	40 (24,0%)
(Luminal B)
ТНРМЖ (TNBC)		43 (22,3%)	21 (12,6%)
HER2+		11 (5,7%)	8 (4,8%)
HER2+	Люминальный	9 (4,6%)	16 (9,6%)
Б (Luminal В HER2+)
Неизвестно (unknown)		4 (2,0%)	0 (0%)
Степень дифференцировки (Tumor grade )
G1		22 (11,4%)	18 (10,8%)
G2		101 (52,6%)	85 (51,2%)
G3		66 (34,3%)	57 (34,3%)
Неизвестно (unknown)		3 (1,6%)	6 (3,6%)
Системное лечение (Systemic treatment)
НАПХТ	да (yes)	57 (29,7%)	54 (32,5%)
NAPCT	Нет (no)	135 (70,3%)	112 (67,4%)
АПХТ	Да (yes)	95 (49,4%)	58 (34,9%)
APCT	Нет (no)	97 (50,5%)	108 (65,1%)
АГТ	Да (yes)	115 (59,8%)	106 (63,8%)
AHT	Нет (no)	54 (28,1%)	29 (17,5%)
	Неизвестно	23 (11,9%)	31 (18,6%)
	(unknown)

Примечание. HER2+, рецептор эпидермального фактора роста 2 типа; ТНРМЖ, трижды негативный рак молочной железы; НАПХТ, неоадъювантная полихимиотерапия; НАГТ, неоадъювантная гормональная терапия; АПХТ, адъювантная полихимиотерапия; АГТ, адъювантная гормональная терапия

Для оценки удовлетворенности косметическим результатом лечения был проведён телефонный опрос больных с помощью русифицированной версии опросника BREAST-Q Version 2.0. Анализировались ответы с оценкой степени выраженности неблагоприятных эффектов после облучения (adverse effects of radiation) и психосоциального благополучия (psychosocial well-being), входящие в модуль по оценке качества жизни. Для изучения косметического результата каждой женщине предлагалось ответить на следующие 6 вопросов: 1. Кожа облученной груди выглядит иначе (например, слишком темная или слишком светлая)?; 2. Есть ли метки на коже, вызванные облучением (например, небольшие видимые кровеносные сосуды)?; 3. Есть ли сухость кожи облученной железы?; 4. Присутствует ли боль (чувствительность кожи) при прикосновении (при изменении температуры воды, когда вы моетесь)?; 5. Кожа облученной железы ощущается неестественно толстой (грубой, жесткой) при прикосновении к ней? 6. На коже облученной железы появляется раздражение от одежды, которую вы носите? На каждый вопрос опрашиваемым было предложено 3 варианта ответа: 1 – совсем нет, 2 – немного, 3 – сильно. После получения ответов на все вопросы определялось суммарное количество баллов. Наименьшее количество баллов означало наилучший результат. Для упрощения интерпретации результатов весь диапазон баллов от 6 до 18 был разделен на 4 группы: от 6 до 8 баллов - результат оценивался как «отличный»; от 9 до 11 баллов — «хороший»; от 12 до 14 баллов — «удовлетворительный»; от 15 до 18 баллов — «неудовлетворительный». Опросник по оценке психосоциального благополучия состоял из 10 вопросов: 1. Ощущаете ли вы себя уверенно в обществе?; 2. Эмоционально способной заниматься тем, чем хочется?; 3. Эмоционально благополучной?; 4. Равноценной другим женщинам?; 5. Уверенной в себе?; 6. Женственной в своей одежде?; 7. Принимающей свое тело?; 8. Нормальной?; 9. Такой же, как и другие женщины?; 10. Привлекательной? Чем выше балл, тем лучше результат. После подсчёта суммы баллов её нужно было преобразовать по системе RASCH, которая предусмотрена в опроснике. Затем весь диапазон полученных баллов от 0 до 100 делился на четыре интервала: от 0 до 25 — «неудовлетворительный», от 26 до 50 — «удовлетворительный», от 51 до 75 — «хороший» и от 76 до 100 — «отличный».

Статический анализ. Все данные обобщались и обрабатывались с помощью программы Microsoft Excel. Для сравнения категориальных переменных применялся критерий χ2 Пирсона или точный двусторонний критерий Фишера. Статистическая значимость устанавливалась при значении р <0,05. Анализ проводился в программе «SPSS – Statistics 27.0.1».

Результаты

В анализ были включены результаты опроса 358 женщин, которые ответили на вопросы модулей по оценке косметического результата и психосоциального благополучия. У 192 (53,6%) из 358 опрошенных больных дополнительное облучение ЛУОМЖ проводилось с помощью ВДБТ, у 166 (46,4%) – пучком электронов.

При анализе ответов на вопросы модуля по оценке удовлетворенности косметическим результатом в группе ВДБТ 140 (72,9%) женщин оценили косметический результат как «отличный», 48 (25%) – как «хороший», 3 (1,5%) пациентки как «удовлетворительный» и одна (0,5%) – как «плохой». Среднее значение ответов составило 7,6 балла, медиана – 7 баллов, что соответствует результату «отлично». Только 7 (3,6%) женщин отметили, что кожа груди после проведенного лучевого лечения выглядит «иначе» (слишком темная или светлая), 4 (2,1%) пациентки ощущали «неестественную грубость» кожи молочной железы после лучевого лечения. Наличие сосудистых «звездочек», излишнюю сухость, повышенную чувствительность кожи молочной железы наблюдали только 2 (1,0%) из 192 опрошенных женщин.

Во II группе, где дополнительное облучение ЛУОМЖ проводилось с помощью электронов, 138 (83,1%) больных оценили косметический результат как «отличный», 23 (13,8%) – как «хороший», 5 (3,0%) – «удовлетворительный». Только одна (0,6%) пациентка отметила изменение цвета кожи молочной железы после проведенного лучевого лечения; 5 женщин (3,0%) наблюдали появление сосудистых «звездочек» на коже; семь (4,2%) ощущали «неестественную» грубость. Среднее значение ответов составило 7,04 балла, медиана – 6 баллов, что соответствует результату «отлично». Результаты сравнительного анализа косметических результатов после проведения дополнительного облучения ЛУОМЖ с помощью ВДБТ и электронов представлены на Рис. 1.

Рис. 1. Результаты самооценки косметического эффекта в зависимости от метода проведения дополнительного облучения ложа удаленной опухоли.

При анализе ответов на вопросы модуля по оценке психосоциального благополучия женщин после проведенного лечения в первой группе (ВДБТ) 170 (88,5%) женщин оценивали свой психосоциальный статус как «отличный», 13 (6,7%) – как «хороший», 8 (4,2%) – «удовлетворительный» и одна (0,5%) – как «плохой». В последнем случае ответ «плохо» пациентка дала на все вопросы. «Проблемы с уверенностью в обществе» отметило 5 (2,6%) женщин, 3 (1,6%) не ощущали себя «равноценной другим женщинам». Среднее значение ответов составило 93,5 балла, медиана – 100 баллов, что соответствует результату «отлично».

В группе, где дополнительное облучение ЛУОМЖ проводилось с помощью электронов, 145 (87,3%) женщин оценивали свой психосоциальный статус как «отличный», 17 (10,2%) – как «хороший», 4 (2,1%) – «удовлетворительный». Стоит отметить, что оценка ниже 3 баллов не получена ни в одном случае. Среднее значение ответов составило 93,1 балла, медиана – 100 баллов, что также соответствует результату «отлично». Неудовлетворительные и плохие оценки в обеих группах наиболее часто были связаны с трудностью принятия диагноза, большинство больных из этой группы неоднократно обращались за психологической помощью к соответствующим специалистам. Результаты сравнительного анализа психосоциального благополучия обеих групп представлены на Рис. 2.

Рис. 2. Результаты самооценки психосоциального благополучия в зависимости от метода проведения дополнительного облучения ложа удаленной опухоли.

Следует отметить, что сравнительный анализ удовлетворенности косметическим результатом у больных, которым дополнительное облучение ЛУОМЖ выполнялось с помощью ВДБТ и электронами, не выявил достоверных различий (p=0,738). Также не установлено достоверных отличий в психосоциальном благополучии пациенток первой и второй групп (p=0,275).

Обсуждение

Сравнительный анализ удовлетворенности косметическим результатом и психосоциальным благополучием, проведенный у женщин, которым дополнительное облучение ЛУОМЖ осуществлялось с помощью ВДБТ и ДЛТ (электронами,) показал, что обе методики обеспечивают высокие показатели удовлетворенности женщин проведенным лучевым лечением. Однако, имеются сообщения о том, что некоторые технологии ВДБТ, например, облучение с помощью имплантируемого одноразового баллона, способствуют развитию жирового некроза в 30% случаев, что приводит к негативным косметическим результатам почти у 1/3 больных [10].

Perez C.A. и соавт. провели сравнительный анализ косметических результатов после дополнительного облучения ЛУОМЖ с помощью ДЛТ и ВДБТ [11]. По данным авторов, способ подведения дозы при проведении дополнительного облучения ЛУОМЖ (ДЛТ и ВДБТ) не повлиял на косметические результаты лечения. Через 10 лет после завершения лучевой терапии отличный/хороший результат наблюдался в 84% случаев после ДЛТ и в 81% — после ВДБТ.

Одними из первых оценку косметического результата после лучевой терапии провели Harris J.R. и соавт., тогда же и была предложена известная полуколичественная система оценки результатов (Гарвардская шкала) [12]. Авторами был выполнен сравнительный анализ внешнего вида облученной с контралатеральной необлученной молочных желёз с помощью полуколичественной оценки от 1 (плохо) до 4 (отлично). Harris J.R. и соавт. отметили взаимосвязь между поглощенной дозой с частотой изменения формы молочной железы, а также степенью выраженности фиброза. Следует отметить, что Гарвардская шкала активно используется в клинической практике и в настоящее время, однако она не позволяет провести оценку косметических результатов в тех случаях, когда очный осмотр невозможен. В этих случаях привлекательным инструментом являются опросники.

К сожалению, мы не нашли публикаций, в которых для оценки изменений после дополнительного облучения ЛУОМЖ использовался опросник BREAST-Q. Вместе с тем, в литературе неоднократно указывалось, что вопросы, представленные в модулях этого опросника, точно отражают восприятие пациентками внешнего вида ипсилатеральной молочной железы и психосоциальное состояние после ОСЛ [13,14]. Принимая во внимание сложность в организации очных осмотров женщин, вошедших в наше исследование, мы применили телефонный опрос с использованием опросника BREAST-Q в качестве альтернативного способа. Важно отметить, что указанный способ позволяет сделать акцент на персональном восприятии результатов лечения пациенткой.

В предшествующих исследованиях нами была проведена оценка косметического эффекта у больных РМЖ, получивших послеоперационную лучевую терапию с подведением дополнительной дозы к ЛУОМЖ и без такового. Согласно полученным данным, проведение дополнительного облучения ЛУОМЖ не оказало негативного влияния на косметические результаты [7]. Не удивительно, что в представленном сравнительном исследовании нами также не установлено различий в косметических результатах, полученных после облучения с дополнительным облучением ЛУОМЖ с помощью ВДБТ или ДЛТ электронами. Оценка, соответствующая результату «превосходно» и «хорошо» в группе ВДБТ, была получена в 73,9% случаев, а при выполнении дополнительного облучения ЛУОМЖ с помощью ДЛТ (пучком электронов) – в 83,3% больных.

Таким образом, результаты проведенного сравнительного анализа указывают на сопоставимые косметические результаты после послеоперационного облучения больных РМЖ вне зависимости от метода дополнительного облучения ложа удаленной опухоли молочной железы.

Вклад авторов. Т.С. Яганова: разработка дизайна исследования; обзор публикаций по теме статьи; получение данных для анализа; анализ полученных данных; статистическая обработка данных, написание текста рукописи; С.Н. Новиков: разработка дизайна исследования; анализ полученных данных; написание текста рукописи; редактирование статьи; Ж.В. Брянцева: анализ полученных данных; статистическая обработка данных, написание текста рукописи; И.А. Акулова: получение данных для анализа, анализ полученных данных; статистическая обработка данных; П.В. Криворотько: разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, анализ полученных данных, редактирование статьи; Т.Т. Табагуа: обзор публикаций по теме статьи, получение данных для анализа, анализ полученных данных; А.С. Емельянов, В.В. Мортада: обзор публикаций по теме статьи, анализ полученных данных. Все авторы прочитали и согласились с версией рукописи, представленной для публикации.

Декларация по этике. Не применимо.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.