Анализ эффективности и безопасности поддерживающей терапии авелумабом в разных подгруппах пациентов с метастатическим уротелиальным раком в реальной практике (исследование RAVE-BLADDER)

Заболеваемость уротелиальным раком (УР) растет во всем мире, преимущественно — за счет прироста заболеваемости раком мочевого пузыря (РМП). При сохранении данной тенденции в течение следующих 15 лет РМП войдет в пятерку наиболее распространенных злокачественных опухолей у мужчин [1,2]. По мере роста заболеваемости УР можно ожидать увеличения абсолютного числа пациентов с диссеминированными формами заболевания, что делает актуальным внедрение современных методов лечения, увеличивающих общую выживаемость (ОВ) и способных снизить смертность от прогрессирования УР [3].

До недавнего времени единственным рандомизированным клиническим исследованием (РКИ), продемонстрировавшим статистически значимое улучшение показателей ОВ у пациентов с метастатическим УР, которые получали химиотерапию (ХТ) первой линии, основанную на препаратах платины, и не имели прогрессирования заболевания, было РКИ Javelin Bladder 100 [4]. Результаты, полученные в нем, привели к пересмотру существующих стандартов первой линии терапии распространенного УР. В настоящее время проведение ХТ на основе препаратов платины с поддерживающей терапией авелумабом в случае достигнутого контроля над опухолью является методом выбора в лечении неоперабельного местнораспространенного и метастатического УР [5]. Согласно результатам последнего обновленного анализа РКИ

Javelin Bladder 100, медиана ОВ в группе авелумаба составила 23,8 месяца, медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) — 5,5 месяца, а частота дополнительного объективного ответа (ЧОО) на авелумаб достигла 14,3% [6]. При медиане наблюдения 38,0 месяцев был подтвержден хороший профиль безопасности авелумаба: любые нежелательные явления (НЯ) развились у 78,2% пациентов группы исследуемой терапии, включая НЯ ≥ 3 степени тяжести в 19,5% случаев [6].

Хорошо известно, что характеристики пациентов со злокачественными новообразованиями, получающих лечение в реальной практике, зачастую противоречат критериям включения в РКИ и нередко невыгодно отличаются от профиля больных, которые включались в клинические исследования [7,8]. Наиболее распространенными различиями между реальной практикой и РКИ являются возраст пациентов, соматический статус, отклонения в лабораторных показателях, степень распространенности опухолевого процесса, прогностически неблагоприятные локализации метастазов, и, как следствие, — режимы противоопухолевой терапии [9–11].

Исследование RAVE-Bladder было разработано с целью оценки эффективности и безопасности поддерживающей терапии авелумабом в реальной популяции пациентов с метастатическим УР.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования и лечение

Амбиспективный дизайн исследования подразумевал как проспективное, так и ретроспективное включение пациентов. Допускалось ретроспективное включение не более 30% больных, которые должны были строго соответствовать критериям отбора и начали лечение авелумабом не ранее, чем за 6 месяцев до старта исследования. Критериями включения являлись: возраст ≥ 18 лет на момент постановки диагноза, впервые выявленный, гистологически подтвержденный метастатический УР, опухолевые очаги, поддающееся измерению в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1, и отсутствие прогрессирования заболевания (продолжающийся ответ или стабилизация) после завершения не менее четырех курсов ХТ первой линии, основанной на препаратах платины. Допускалось включение пациентов, которые ранее получали неоадъювантную или конкурентную химиотерапию при неметастатическом УР. Больные, участвовавшие в клинических испытаниях или получавшие другую системную противоопухолевую терапию, исключались. Позитивный статус экспрессии PD-L1 не был обязательным критерием включения.

После завершения ХТ всем пациентам проводилась поддерживающая терапия авелумабом в стандартной дозе 800 мг, вводимой внутривенно каждые 2 недели. Снижение дозы авелумаба не допускалось. Лечение продолжалось до прогрессирования или непереносимой токсичности или до решения врача или пациента о завершении терапии.

Исследование RAVE-Bladder проводилось в соответствии с правилами Хельсинкской декларации. Исследование было одобрено главными исследователями и исследовательской группой. Все пациенты дали письменное согласие на лечение авелумабом.

Цели и задачи исследования

Целью исследования была оценка эффективности и безопасности поддерживающей терапии авелумабом в реальной российской практике у пациентов с метастатическим УР. Первичной конечной точкой исследования была медиана ОВ. Вторичные точки включали 1-летнюю ОВ, медиану ВБП, ЧОО, медиану продолжительности ответа и стабилизации заболевания, а также безопасность.

Оценка эффекта

Прогрессирование заболевания оценивалось на основе рентгенологических и клинических данных; кроме того, критериями прогрессирования считали изменение режима противоопухолевой терапии и смерть. Оценка эффекта проводилась каждые 8 (+/-2) недель с использованием компьютерной томографии или, в некоторых случаях, магнитно-резонансной томографии до подтверждения прогрессирования заболевания, смерти или последнего визита. Оценка ответа на лечение производилась в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1. НЯ явления оценивались в соответствии с критериями CTCAE, версия 5.0. Регистрировались все случаи перехода с терапии первой линии на терапию второй линии. Переход на следующую линию был определен как изменение режима противоопухолевого лечения в связи с прогрессированием заболевания или токсичностью.

Экспрессия PD-L1 оценивалась в образцах опухоли некоторых пациентов иммуногистохимическим методом по шкале CPS с использованием клона SP263 (Ventana Medical Systems) и считалась позитивной при не менее 25% опухолевых клеток, окрашенных на PD-L1, не менее 25% иммунных клеток, окрашенных на PD-L1, если более 1% площади опухоли содержали иммунные клетки, или 100% иммунных клеток, окрашенных на PD-L1, если не более 1% площади опухоли содержали иммунные клетки.

Методы статистической обработки данных

В окончательный анализ эффективности и безопасности включались пациенты, получившие хотя бы одну дозу авелумаба. Для описания исходных характеристик пациентов и схем лечения использовались описательные статистические данные (средние значения, медианы и пропорции). Количественные данные выражались в виде среднего значения ± стандартного отклонения. Для анализа переменных с нормальным распределением использовался непараметрический тест Манна—Уитни с оценкой U — критерия. Продолжительность жизни рассчитывали со дня начала лечения авелумабом до дня смерти (ОВ) или до дня прогрессирования заболевания или смерти от любой причины (ВБП). Однолетняя выживаемость определялась как доля пациентов, которые оставались в живых через 12 месяцев после начала лечения. Кривые выживаемости были построены с использованием метода Каплана—Мейера. Связи между исходами, клиническими и демографическими факторами оценивались с помощью анализа Каплана—Мейера и Log-rank теста. Все значения P являлись двусторонними, и значения р < 0,05 считались критерием статистической значимости различий. Тесты предполагали 95% доверительный интервал (ДИ). Все статистические анализы были выполнены с использованием программного обеспечения IBM SPSS Statistics Base версии 22.0 (SPSS, Inc., Чикаго, Иллинойс, США).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Характеристики пациента и лечения

С июня 2022 по декабрь 2023 года в 21 многопрофильном онкологическом учреждении в исследование было включено 110 пациентов, в том числе из них проспективно — 89 (80,9%). Исходные характеристики пациентов приведены в таблице 1. Медиана возраста составила 65 (диапазон 36–84) лет, при этом 35,5% больных были старше 70 лет. Большинство пациентов были мужчинами (89 (81 %)). Во всех случаях был верифицирован УР, в том числе низкодифференцированный — в 62,8% наблюдениях. Экспрессия PD-L1 была оценена в 28 (25,5%) слу-

Таблица 1. Характеристики и лечение пациентов

Table 1. Characteristics and treatment of patients

Все пациенты, N 110 Возраст, годы, медиана (диапазон) 65 (36–84) Пол, N (%) Мужской 89 (81) Женский 21 (19) Географический регион России, N (%) Европейская часть 74 (67) Азиатская часть 36 (33) Гистологический подтип рака мочевого пузыря, N (%) Уротелиальный рак 110 (100) Грейд опухоли, N (%) High 69 (62,8) Low 41 (37,2) Локализация первичной опухоли, N (%) Верхние мочевыводящие пути 26 (23,6) Мочевой пузырь 84 (76,4) PD-L1 экспрессия, N (%) Обследованные пациенты 28 (25,5) Гиперэкспрессия PD-L1 5 (17,9) Метастазы на момент постановки диагноза, N (%) Да 68 (61,8) Нет 42 (38,2) Висцеральные метастазы, N (%) Да 71 (64,5) Нет 39 (35,5) Количество локализаций метастазов, N (%) 1 66 (60) ≥ 2 44 (40) Удаление первичной опухоли, N (%) Да 45 (41) Нет 65 (59) Системная химиотерапия первой линии, N (%) Гемцитабин + цисплатин 51 (46,4) Гемцитабин + карбоплатин 32 (29) Только цисплатин 19 (17,3) Только карбоплатин 7 (6,4) Метотрексат, винбластин, адриамицин, цисплатин 1 (0,9) Количество циклов химиотерапии, N (%) 4 61 (55,5) 5 8 (7,3) 6 38 (34,5) 7 2 (1,8) 9 1 (0,9) Ответ на химиотерапию первой линии, N (%) Объективный ответ 53 (48,2) Полный ответ 16 (14,6) Частичный ответ 37 (33,6) Стабилизация 57 (51,8) чаях и являлась позитивной в 17,9% образцов. Первичная опухоль локализовалась в верхних мочевыводящих путях в 26 (23,6%) и в мочевом пузыре — в 84 (76,4%) случаях. Радикальное удаление первичной опухоли ранее было выполнено 45 (40,9%) пациентам. У 68 (61,8%) больных на момент постановки диагноза были метастазы, при этом в 44 (40%) случаях диагностировано метастатическое поражение двух и более локализаций. Медиана соотношения нейтрофилы и лимфоциты (NLR) составила 1,76 (диапазон 0,55–4,9). Почти у всех пациентов (101 (91,8%)) были хронические или сопутствующие заболевания.

Схемы ХТ первой линии включали комбинации GC (гемцитабин с цисплатином), GemCarbo (гемцитабин с карбоплатином), только цисплатин, только карбоплатин и MVAC (метотрексат, винбластин, адриамицин, цисплатин) у 51 (46,4%), 32 (29,0%), 19 (17,3%), 7 (6,4%) и 1 (0,9 %) пациента соответственно. Пациентов, переведенных с комбинаций, содержащих циплатин, на комбинации с карбо-платином или его монотерапию, в исследовании не было. Медиана числа циклов ХТ составила 4 (диапазон 4–9), при этом 49 (44,5%) пациентов получили ≥ 5 циклов. ЧОО на ХТ первой линии составила 48,2%, включая полный ответ у 16 (14,6%) пациентов, частичный ответ у 37 (33,6%) и стабилизацию у 57 (51,8%) больных.

Медиана количества инфузий авелумаба составила 19 (диапазон 2–48). Наиболее частой причиной окончательного прекращения лечения было прогрессирование заболевания, зарегистрированное у 65 (59,1%) пациентов. Трое (2,7%) больных прекратили лечение из-за НЯ.

Эффективность и безопасность

При медиане наблюдения 11,9 месяца 85 (77,3%) пациентов оставались живы, и медиана ОВ не была достигнута (рис. 1). Однолетняя ОВ составила 78,7%. ОВ больных, у которых на момент последнего наблюдения не наблюдалось прогрессирования заболевания, оказалась значимо выше по сравнению с пациентами, имевшими прогрессирование УР (медиана не достигнута по сравнению с 22,0 месяца соответственно, р = 0,001).

На момент завершения сбора данных 30 апреля 2024 года медиана ВБП составила 9,5 месяца (95% ДИ: 7,8– 11,2 месяца). В однофакторном анализе не выявлено достоверной разницы медианы ВБП между группами пациентов, получавших комбинированную ХТ (GC, CarboGem, MVAC) и монотерапию (только цисплатин или карбоплатин) (12,0 против 8,0 месяцев; p = 0,42). Согласно российским рекомендациям (RUSSCO), монотерапия препаратами платины не входит в режимы первой линии ХТ УР, однако данный подход использовался в связи с недоступностью гемцитабина в двух центрах.

В когорте пациентов с оцененной экспрессией PD-L1 медиана ВБП была недостоверно больше при гиперэкспрессии PD-L1 в опухоли (≥ 25% положительных клеток) по сравнению отсутствием экспрессии PD-L1 (16,7 против 7,18 меся-

Рисунок 1. Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования (метод Каплана—Майера)

Рисунок 2. Выживаемость без прогрессирования в зависимости от NLR (метод Каплана—Майера)

• Figure 1.    Overall survival and progression-free survival (Kaplan—Mayer method)

• Figure 2.    Progression-free survival depending on NLR (Kaplan—Mayer method)

  

  Рисунок 3. Длительность ответа

  
  

• Figure 3.    Response time

цев соответственно, p = 0,194). Однофакторный анализ не выявил значимых различий ВБП в зависимости от характеристик пациентов и их лечения, включая возраст (< 70 против ≥ 70, p = 0,79), пол (мужчины против женщин, p = 0,44), локализацию первичной опухоли (верхние мочевые пути против мочевого пузыря, p = 0,44), грейд УР (low grade по сравнению с high grade, р = 0,099), наличие метастазов на момент постановки диагноза (да или нет, р = 0,79), удаление первичной опухоли в анамнезе (да или нет, р = 0,82), локализацию метастазов (висцеральные или невисцеральные, р = 0,05), количество циклов ХТ первой линии (4 против ≥ 5, р = 0,093) и ответ на терапию первой линии (объективный ответ по сравнению со стабилизацией, р = 0,302). Отмечена тенденция к увеличению медианы ВБП при NLR ниже медианы (NLR < 1,76) по сравнению с NLR ≥ 1,76 (11 месяцев по сравнению с 6 месяцами, p = 0,055, рис. 2).

ЧОО на терапию авелумабом была оценена у 97 (88,2%) пациентов. ЧОО достигла 39,2% (95% ДИ: 36–42%), включая 16 (16,5%) дополнительных полных ответов и 22 (22,7%) — частичных ответов. У 41 (42,3%) больных отмечена стабилизация, а у 18 (18,6%) пациентов — прогрессирование опухолевого процесса. За 11 месяцев наблюдения отмечено увеличение ЧОО на 30%. Полные ответы имели наибольшую продолжительность (медиана 16,5 месяцев, 95% ДИ: 7,7–25,3 месяца; рис. 3). На момент окончания сбора данных 44 пациента (40%) продолжали терапию авелумабом. Среди 65 больных, завершивших поддерживающее лечение из-за прогрессирования заболевания, 19 (29,2%) получали последующую противоопухолевую лекарственную терапию, включая ингибиторы PD-1/PD-L1 в 3 (4,6%) случаях.

НЯ любой степени тяжести развились у 89 (80,9%) больных, в том числе, НЯ ≥ 3 степени тяжести —у 13 (11,8%) пациентов (табл. 2). Среди тяжелых НЯ, представляющих угрозу жизни и ее качеству, фигурировали протеинурия, артралгия, надпочечниковая недостаточность, тромбоэм-

Таблица 2. Нежелательные явления ≥3 степени тяжести Table 2. Adverse events ≥3 degrees of severity

Тяжелые нежелательные явления N (%) Все нежелательные явления ≥ 3 степени тяжести 13 (11,8) Усталость 2 (1,8) Гипотиреоз 2 (1,8) Рвота 2 (1,8) Анемия 1 (0,9) Нейтропения 1 (0,9) Тромбоцитопения 1 (0,9) Надпочечниковая недостаточность 1 (0,9) Артралгия 1 (0,9) Тромбоэмболия легочной артерии 1 (0,9) Инфузионные реакции 1 (0,9) болия легочной артерии и инфузионная реакция. Препарат был отменён у трёх пациентов (2,7%) из-за развития надпочечниковой недостаточности, тромбоэмболии легочной артерии и инфузионной реакции.

ОБСУЖДЕНИЕ

В исследовании реальной практики RAVE-Bladder, включившем более ста пациентов с метастатическим УР без прогрессирования на фоне и после стандартной ХТ, основанной на препаратах платины, мы оценили эффективность и безопасность поддерживающей иммунотерапии авелумабом. В целом, результаты нашего исследования согласуются с данными РКИ III фазы Javelin Bladder 100 [6]. В частности, 1-летняя ОВ составила 78,7% в исследовании RAVE-Bladder, что сопоставимо с 71,3% в исследовании Javelin Bladder 100. В реальной практике частота ответа на терапию авелумабом постепенно увеличивалась, и при медиане наблюдения около года треть всех пациентов ответили на терапию. Кроме того, мы продемонстрировали, что полный ответ на терапию авелумабом был стойким и продолжался, в среднем, 16,5 месяца. Период контроля над заболеванием в реальной практике оказался больше, чем в проспективном РКИ, о чем свидетельствует медиана ВБП, равная 9,5 месяца по сравнению с 5,5 месяца, соответственно. Этот длительный период контроля над заболеванием, возможно, повлиял на медиану ОВ, которая не была достигнута в подгруппе пациентов, у которых на момент анализа данных не наблюдалось прогрессирования заболевания, в то время как в подгруппе пациентов с прогрессирующим УР медиана ОВ составила 22 месяца.

Важно отметить, что исходные характеристики пациентов в реальных условиях были сопоставимы с характеристиками когорты в исследовании Javelin Bladder 100; однако реальная популяция была более неоднородной из-за различных факторов. В частности, по сравнению с пациентами, входившими в РКИ, в нашей серии наблюдений была отмечена более высокая доля больных с висцеральными метастазами (64,5% против 54,6%), получавших монотерапию препаратами платины в первой линии ХТ (23,7% против 0%) и завершивших только 4 курса ХТ (55,5% против 36,3%). К ограничениям также можно отнести отсутствие конкретной информации по выбору режима введения цисплатина — классический или с разделенной дозой. Кроме того, в нашей популяции была высока частота таких неблагоприятных характеристик, как УР high grade (62,8%) и ≥ 2 локализации метастазов (40 %). Несмотря на это, подгрупповой анализ, проведенный в ходе нашего исследования, подтвердил, что поддерживающая терапия авелумабом в составе первой линии противоопухолевого лекарственного лечения подходит для пациентов с различными характеристиками. Хотелось бы подчеркнуть, что существенных различий в ВБП у пациентов, получавших различные режимы ХТ, выявлено не было.

Одним из потенциальных предикторов эффективности авелумаба может быть NLR, что было ранее продемонстрировано в нескольких работах [12–14]. В нашем исследовании медиана ВБП оказалась в 1,8 раза выше у пациентов с NLR ниже популяционной медианы. Интересно, что исходная медиана NLR в RAVE-Bladder и других исследованиях реальной практики ниже по сравнению с РКИ [15]. Конечно, небольшая выборка не позволяет нам сделать окончательные выводы, и полученные результаты требуют проведения дальнейших исследований.

В исследовании RAVE-Bladder все пациенты получали авелумаб в фиксированной дозе 800 мг, которая отличается от режима дозирования, использованного в исследовании Javelin Bladder 100 (10 мг/кг). Стандартизация дозового режима и отсутствие учета массы тела не оказали негативного влияния на показатели безопасности. Частота всех НЯ, связанных с терапией авелумабом, была сопоставима в двух исследованиях (80,9% и 78,2%). Более того, частота НЯ ≥ 3 степени тяжести оказалась ниже в исследовании RAVE-Bladder (11,8%) по сравнению с РКИ III фазы Javelin Bladder 100 (19,5%), хотя эта разница может быть объяснена сокращением периода наблюдения в 2 раза, а также недорепортированием НЯ в реальной практике. Следует отметить, что прекращение лечения из-за плохой переносимости препарата потребовалось только у трех пациентов.

Несколько исследований подтвердили эффективность и безопасность авелумаба в качестве поддерживающей терапии у пациентов с распространенным УР. В крупнейшем амбиспективном исследовании AVENANCE приняли участие 595 пациентов, включая 82,5% мужчин. Диссеминированный УР имел место в 91,9% случаев, при этом доминировали больные с висцеральными метастазами (84,8%). В 74,9% наблюдений первичная опухоль локализовалась в мочевом пузыре. Режимы ХТ первой линии включали GemCarco у 61,5 %, GC у 27,9 % и MVAC c уплот- ненной дозой (ddMVAC) у 4,2% пациентов. При медиане наблюдения 26,3 месяца медиана ОВ с момента начала лечения авелумабом составила 21,3 месяца, а 1-летняя ОВ достигла 66,5%. Медиана ВБП равнялась 5,7 месяца. НЯ были репортированы в 59,1% случаев, серьезные НЯ имели место у 6,2% больных. Несмотря на отличия доли пациентов, получавших комбинацию препарата платины с гемцитабином, а также возможные различия характеристик больных, данные по эффективности и безопасности в исследованиях AVENANCE и RAVE-Bladder были сопоставимы. Результаты исследований с участием более 100 пациентов с УР, получавших поддерживающую терапию авелумабом после ХТ, представлены в таблице 3.

Поддерживающая терапия авелумабом позволила добиться значительного улучшения показателей ВБП и ОВ в реальной практике по сравнению с эпохой, когда в качестве первой линии терапии распространенного УР использовалась только ХТ. Например, в датском регистре, включавшем 952 пациентов, получавших лечение с 2017 по 2019 год, медиана ОВ составила 11,7 месяца [20]. Аналогично, в немецком регистре, включавшем в 2016 году 435 пациентов с УР [21], медиана ОВ равнялась 16,1 месяца. В регистре США, содержащем данные 1811 больных УР, лечившихся с 2011 по 2017 год [22], медиана ОВ составила 12,7 месяца. Более того, в развивающихся странах, где ХТ на основе препаратов платины получало меньшее количество пациентов, эти показатели были еще ниже. В исследовании российского регистра URRU, включившего 246 пациентов с УР, получавших лечение в период с 2017 по 2018 год, медиана ОВ составила 7,0 месяцев, а 1-летняя ОВ — 34% [23,24]. В исследовании регистра OSURK, проведенном в Казахстане с использованием медицинских данных 480 больных УР, получавших лечение с 2017 по 2018 год, медиана ОВ составила 7,3 месяца, а 1-летняя ОВ — 31 % [8]. Таким образом, результаты исследования RAVE-Bladder указывают на необходимость

Таблица 3. Результаты клинических исследований, в которые было включено более 100 пациентов с УР, получавших авелумаб

Table 3. Results of clinical trials that included more than 100 patients with Urothelial cancer treated with avelumab

	Количество пациентов, получавших лечение авелумабом	Дизайн	ОВ, медиана, месяцы	1-летняя ОВ, %	ВБП, медиана, месяцы	ЧОО, %	НЯ, все степени (НЯ ≥ 3 степени), %
Javelin Bladder 100 [4,6]	350	РКИ III фазы	23,8	71,3	5,5	14,3	78,2 (19,5)
AVENANCE [16]	595	Амбиспективное	21,3	66,5	5,7	–	59,1
READY [17]	464	Проспективное	НД	69,2	8,1	–	(7,1)
PATRIOT II [18]	160	Ретроспективное	24.4	75,7	5,4	–	38,8
Bakaloudi et al. [19]	108	Ретроспективное	НД	72,5	9,6	28,7	–
RAVE-Bladder	110	Амбиспективное	НД	78,7	9,5	39,2	80,9 (11,8)

ОВ — общая выживаемость, ВБП — выживаемость без прогрессирования, ЧОО — частота объективного ответа, НЯ — нежелательные явления, связанные с лечением, НД — не достигнута дальнейшей интеграции современных методов лечения ВЫВОДЫ в реальную практику с целью повышения ОВ и ВБП у паци ентов с ранее не леченным метастатическим УР.              Исследование RAVE-Bladder продемонстрировало эффективность и безопасность авелумаба в условиях реальной практики, которые сопоставимы с данными РКИ, а также других проспективных и ретроспективных исследований. Продолжающееся наблюдение за пациентами предоставит дополнительную информацию.