Ингибирование активности белка теплового шока 90: подходы к селективной радиосенсибилизации опухолей
Автор: Кудрявцев В.А., Хохлова А.В., Мосина В.А., Кабаков А.Е.
Рубрика: Научные статьи
Статья в выпуске: 2 т.25, 2016 года.
Бесплатный доступ
Белок теплового шока 90 (БТШ90) участвует в регуляторных и сигнальных реакциях, обеспечивающих радиорезистентность раковых клеток. Рассматриваются возможности ингибирования этого белка с целью радиосенсибилизации злокачественных опухолей и повышения эффективности лучевой терапии. В данном исследовании сравнивались эффекты известных ингибиторов функциональной активности БТШ90 (гелданамицин, радицикол, 17AAG) на радиочувствительность клеточных линий, происходящих из карцином (HeLa, MCF-7, KTC-1) и нормальных тканей (293, BJ) человека. После предобработки клеток ингибитором БТШ90 и последующего воздействия g-излучения в дозах 2-6 Гр оценивались такие параметры как клеточная жизнеспособность и клоногенность, а также количество двунитевых разрывов в ядерной ДНК и динамика их репарации. Из полученных результатов следует, что с помощью наномолярных (т.е. клинически достижимых) концентраций ингибиторов активности БТШ90 можно добиться значительной радиосенсибилизации раковых клеток без какого-либо повышения радиочувствительности нормальных клеток. На молекулярном уровне селективное радиосенсибилизирующее действие ингибиторов активности БТШ90 было обусловлено торможением процессов репарации ядерной ДНК в облучённых раковых клетках и отсутствием аналогичного эффекта в облучённых нормальных клетках. Такие результаты позволяют надеяться, что радиосенсибилизаторы на основе ингибиторов активности БТШ90 будут селективно усиливать радиационный ответ опухоли, не увеличивая риска осложнений из-за лучевого поражения прилегающих нормальных тканей.
Клеточная радиорезистентность, радиочувствительность, g-излучение, шаперон, молекулярная мишень, разрывы днк, фосфорилирование гистонов, репарация днк, опухолевые клетки, лучевая терапия
Короткий адрес: https://sciup.org/170170252
IDR: 170170252
Список литературы Ингибирование активности белка теплового шока 90: подходы к селективной радиосенсибилизации опухолей
- Kimple R.J. Strategizing the clone wars: pharmacological control of cellular sensitivity to radiation//Mol. Interv. 2010. V. 10, N 6. P. 341-353.
- Noguchi M., Yu D., Hirayama R., Ninomiya Y., Sekine E., Kubota N., Ando K., Okayasu R. Inhibition of homologous recombination repair in irradiated tumor cells pretreated with Hsp90 inhibitor 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin//Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006. V. 351. P. 658-663.
- Dote H., Burgan W.E., Camphausen K., Tofilon J. Inhibition of Hsp90 compromises the DNA damage response to radiation//Cancer Res. 2006. V. 66. P. 9211-9220.
- Koll T.T., Feis S.S., Wright M.H., Teniola M.M., Richardson M.M., Robles A.I., Bradsher J., Capala J., Varticovski L. HSP90 inhibitor, DMAG, synergizes with radiation of lung cancer cells by interfering with base excision and ATM-mediated DNA repair//Mol. Cancer Ther. 2008. V. 7. P. 1985-1992.
- Trepel J., Mollapour M., Giaccone G., Neckers L. Targeting the dynamic HSP90 complex in cancer//Nat. Rev. Cancer. 2010. V. 10. P. 537-549.
- Jhaveri K., Taldone T., Modi S., Chiosis G. Advance in the clinical development of heat shock protein 90 (Hsp90) inhibitors in cancer//Biochim. Biophys. Acta. 2012. V. 1823. P. 742-766.
- Camphausen K., Tofilon P.J. Inhibition of Hsp90: multitarget approach to radiosensitization//Clin. Cancer Res. 2007. V. 13. P. 4326-4330.
- Kabakov A.E., Kudryavtsev V.A., Gabai V.L. Hsp90 inhibitors as promising agents for radiotherapy//J. Mol. Med. 2010. V. 88. P. 241-247.
- Кабаков А.Е., Кудрявцев В.А., Макарова Ю.М. Ингибиторы активности белка теплового шока 90: новый класс радиосенсибилизаторов опухолей//Радиац. биология. Радиоэкология. 2010. Т. 50, № 5. С. 528-535.
- Kabakov A.E, Kudryavtsev V.A. Heat shock proteins as molecular targets for anticancer therapy: approaches, agents, and trends//Heat shock proteins. Classifications, functions, and applications/Ed. S. Usmani. New York: Nova Science Publishers, 2013. P. 25-56.
- Kabakov A.E., Kudryavtsev V.A., Gabai V.L. Methods of cell survival or death determination//Methods Mol. Biol. 2011. V. 787. P. 231-244.
- Sharma A., Singh K., Almasan A. Histone H2AX phosphorylation: a marker for DNA damage//Methods Mol. Biol. 2012. V. 920. P. 613-626.
- Kamal A., Thao L., Sensintaffar J., Zhang L, Boehm M.F., Fritz L.C., Burrows F.J. A high-affinity conformation of Hsp90 confers tumour selectivity on Hsp90 inhibitors//Nature. 2003. V. 425. P. 407-410.
