Сравнительный анализ общей, безрецидивной выживаемости в группах пациенток раннего рака молочной железы, перенесших органосохраняющие операции с послеоперационной лучевой терапией и без послеоперационной лучевой терапии

Комбинированное лечение раннего рака молочной железы (РРМЖ) с применением адъювантной радиотерапии после органосохраняющих операций (ОСО) стало стандартным методом, который снижает риск рецидивов у пациенток. Это подтверждается результатами множества крупных рандомизированных исследований [1-7].

В метаанализе, проведенном группой Early Breast Cancer Trialists в 2005 году, было выявлено, что местный рецидив РМЖ значительно снижает выживаемость. По результатам исследования, включение послеоперационной лучевой терапии (ПОЛТ) в схему лечения приводит к снижению риска локального рецидива на 19% в течение 5 лет, а риск смертности за 15 лет уменьшается на 5% [8-9].

М. Overgaard с коллегами показали, что ПОЛТ, проводимая с учетом зон регионарного лимфооттока, значительно увеличивает общую выживаемость и локальный контроль над опухолью у всех пациентов с метастазами в лимфатические узлы [10]. Метаанализ, выполненный в рамках протокола EBCTCG, проанализировал данные различных исследований по РМЖ и подтвердил, что добавление ПОЛТ снижает риск рецидива на протяжении 10 лет [11]. После 10 лет среднего наблюдения за выжившими пациентками было установлено, что ускоренное частичное облучение молочной железы, которое в последние несколько лет стало популярным методом лечения после ОСО, является безопасным. Не было зафиксировано случаев серьезной острой или поздней токсичности (степень ≥ 3), а выживаемость без клинических проявлений рецидива составила 94,9% [12].

Тем не менее, лучевая терапия является сложным и дорогостоящим методом лечения, который может вызывать как краткосрочные, так и долгосрочные побочные эффекты. В нижеприведенных исследованиях рассматривается перспектива использования адъювантной гормональной терапии (ГТ) с отказом от лучевого компонента у женщин с низким риском рецидива РРМЖ с использованием данных геномных биомаркеров [13-19].

Цель исследования: проведение сравнительного анализа общей и безрецидивной выживаемости пациенток РРМЖ 1–2 стадии (рTis–1–2N0–1М0) после ОСО в сочетании с последующей ГТ с ПОЛТ и без ПОЛТ и выявление группы пациенток низкого риска локального рецидива, в которой возможна деинтенсификация терапии в виде отмены лучевого компонента.

Материалы и методы

Ретроспективное исследование основано на результатах данных 415 медицинских карт пациенток pTis–1–2N0–1M0 после ОСО+ГТ с ПОЛТ (n=192, 46,3%) и без ПОЛТ (n=223, 53,7%), отобранных из числа 16701 человек с диагнозом РМЖ, пролеченных в ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» им. М.З. Сигала за период 2012–2022 гг. Исследование одобрено локальным этическим комитетом по этике №2 от 14.02.2022 ФГБОУ ВО «Казанский ГМУ» МЗ РФ.

Критериями включения были: 1) морфологически подтвержденный РМЖ; 2) стадия заболевания – pTis–1–2N0–1M0; 3) возраст старше 18 лет; 4) выполнение органосохраняющей операции; 5) гормонотерапия после операции; 6) наличие иммуногистотипа: положительные рецепторы к ЭР и/или прогестерону ПР, HER2-отрицательный статус; 7) степень дифференцировки: G1-2.

Критерии исключения: 1) пациентки после нерадикального хирургического лечения (R1); 2) степень дифференцировки Gx, 3-4. Характеристика пациенток представлена в таблице 1.

Табл. 1. Характеристика пациенток, включённых в исследование

Характеристика	Категория	ОСО+ПОЛТ+ГТ (n=192; 46,3%)	ОСО+ГТ (n=223; 53,7%)	P	q
Возраст, лет	Средний возраст	55,3±10,1	60,5±12,9	<0,001	<0,001**
Возрастная группа	<55 лет	87 (45,3%)	74 (33,2%)	0,015	0,033*
	≥55 лет	105 (54,7%)	149 (66,8%)
Сторона поражения	Левая	106 (55,2%)	126 (56,5%)	0,869	0,898
	Правая	86 (44,8%)	97 (43,5%)
Локализация опухоли МЖ (квадрант)	Верхне-наружный	136 (70,8%)	153 (68,6%)	0,275	0,431
	Верхне-внутренний	25 (13,0%)	19 (8,5%)
	Нижне-наружный	11 (5,7%)	26 (11,7%)
	Нижне-внутренний	6 (3,1%)	7 (3,1%)
	Центральная часть	13 (6,8%)	16 (7,2%)

	Сосок и ареола	1 (0,5%)	2 (0,9%)
TNM	TisN0M0	22 (11,4%)	20 (9,0%)	0,840	0,898
	T1N0M0	119 (62,0%)	138 (61,9%)
	T1N1M0	12 (6,3%)	19 (8,5%)
	T2N0M0	34 (17,7%)	41 (18,4%)
	T2N1M0	5 (2,6%)	5 (2,2%)
Стадия заболевания	0is	22 (11,4%)	20 (9,0%)	0,644	0,788
	1	119 (62,0%)	138 (61,9%)
	2	51 (26,6%)	65 (29,1%)
Размер опухоли	до 0,5 см	18 (9,4%)	10 (4,5%)	0,589	0,788
	0,6–1 см	56 (29,2%)	85 (38,1%)
	1,1–1,5 см	37 (19,3%)	45 (20,2%)
	1,6–2 см	35 (18,2%)	36 (16,1%)
	2,1–2,5 см	43 (22,4%)	44 (19,7%)
	2,6–3 см	2 (1,0%)	0 (0,0%)
	3,1–3,5 см	0 (0,0%)	1 (0,4%)
	3,6–4 см	0 (0,0%)	1 (0,4%)
	4,1–4,5 см	0 (0,0%)	1 (0,4%)
	4,6–5 см	1 (0,5%)	0 (0,0%)
Гистологический тип	Внутрипротоковый инвазивный	132 (68,8%)	180 (80,7%)	0,032	0,058
	Внутрипротоковый неинвазивный	20 (10,4%)	18 (8,1%)
	Дольковый инвазивный	27 (14,1%)	21 (9,4%)
	Дольковый неинвазивный	1 (0,5%)	1 (0,4%)
	Протоковый и дольковый инвазивный	11 (5,7%)	2 (0,9%)
	Протоковый и дольковый неинвазивный	1 (0,5%)	1 (0,4%)
Иммуногистотип	Люминальный А	106 (55,2%)	183 (82,1%)	<0,001	<0,001**
	Люминальный В, HER2–	86 (44,8%)	40 (17,9%)
Ki67¹	≤10%	42 (21,9%)	140 (62,8%)	<0,001	<0,001**
	>10%	150 (78,1%)	83 (37,2%)
Длит. наблюдения, мес, Me [IQR]		75 [56–115]	38 [22–103]	<0,001	<0,001**

Примечание. p — исходное p-значение статистического критерия; q — q-значение (p, скорректированное по методу Бенджамини–Хохберга, FDR): при анализе 11 параметров одновременно поправка FDR контролирует долю ложноположительных выводов; параметр считается значимо различающимся между группами при q <0,05. ** q <0,001; * q <0,05. Для категориальных переменных применён критерий χ², для непрерывных — критерий Манна–Уитни (U). Данные по Ki67 получены у всех 415 пациенток (пропущенных значений нет).

Средний возраст пациенток на момент первичного (хирургического) лечения в обеих группах составил 58,1±11,94 года (в I группе – 55,3±10,07, во II группе – 60,54±12,88).

При сравнительном анализе общей и безрецидивной выживаемости пациентки были распределены на возрастные группы «младше 55 лет» и «55 лет и старше», что соответствует общемировой практике при рассмотрении вопросов, связанных с исключением ПОЛТ. Данное разделение также отражает приблизительный возраст наличия менопаузы, что подтверждает актуальность распределения для анализа. Пациентки разделены на 2 группы: 1 группа – 192 человека (46,3%) получали ПОЛТ, 2 группа – 223 человека (53,7%) не получали ПОЛТ по следующим причинам: 91 человек (40,8%) – на основании консилиума врачей, из них 33 (14,8%) – из-за малых размеров опухоли, 58 (26,0%) – в связи с возрастом пациенток свыше 70 лет. Остальные 132 человека (59,2%) не явились на следующий этап лечения.

Длительность наблюдения за пациентками 1-й группы составила от 24 до 143 месяцев, в среднем 84,2±32,32 (медиана = 75,5 месяцев), 2-й группы – от 12 до 143 месяцев, 61,5±44,73 (медиана = 38 месяцев) (p <0,001; q <0,001).

Пациенткам была проведена ОСО в объеме радикальной резекции и классической лимфаденэктомии. В 1 группе пациенток ПОЛТ выполнена в 2 режимах: РОД 2 Гр, СОД 50 Гр –у 185 пациенток (96,4%), РОД 2,66 Гр, СОД 42,56 Гр (изоэффективная доза 50 Гр) – у семи (3,6%). Препаратами выбора ГТ явились – тамоксифен или анастрозол.

Статический анализ

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием StatTech 4.7.3, STATISTICA 10, библиотеки Pandas для Python в соответствии с современными рекомендациями по анализу медицинских данных. Для оценки общей, безрецидивной выживаемости были применены методы Каплана-Мейера, log-rank test, регрессионная модель Кокса.

Для коррекции несопоставимости групп применён propensity score matching (PSM) 1:1 методом ближайшего соседа с кэлипером 0,2 стандартного отклонения показателя склонности по ковариатам: возраст, иммуногистотип, Ki67, размер опухоли, стадия T, N-статус. Качество балансировки оценивалось по стандартизованному отличию средних (SMD; критерий достаточной балансировки SMD <0,10). Значимость различий между группами по характеристикам таблицы 1 оценивалась с применением критерия χ² (качественные признаки) и критерия Манна–Уитни (непрерывные признаки); для коррекции на множественные сравнения применён метод Бенджамини–Хохберга (FDR). Допущение о пропорциональности рисков в модели Кокса проверялось методом остатков Шенфелда (Schoenfeld residuals test).

Результаты

Мы провели анализ безрецидивной выживаемости среди пациенток с РРМЖ, используя метод Каплана-Мейера. В анализ были включены цензурированные данные, а также учитывалось различие в видах лечения: ОСО+ПОЛТ+ГТ и ОСО+ГТ. Результаты показали, что у пациенток, получавших ПОЛТ, вероятность безрецидивной выживаемости была ниже, чем у тех, кто не получал такое лечение (χ2= 7,24, df = 1, log-rank test = 0,007). Кроме того, мы построили корреляционную матрицу, которая выявила умеренную положительную связь между иммуногистотипом и индексом Ki67 (0,5624).

Значимым предиктором безрецидивной выживаемости являлась переменная гистологического типа опухоли (р=0.007), имеющая отношение рисков 1,37. Включение в модель предикторов возраста (р=0,4262), размера опухоли (р=0,4996), оказывающих недостоверное влияние, и индекса Ki67 (р=0,0462), улучшает качество модели.

Проведен анализ безрецидивной выживаемости пациенток низкого риска гормонозависимого и HER-2 отрицательного РРМЖ (возраст пациенток 55 лет и старше, внутрипротоковый рак pTis–T1N0M0, размер опухоли до 1 см, Люминальный А иммуногистотип, индекс Ki67≤10%) по методу Каплана-Мейера с учетом цензурированных данных в зависимости от вида лечения (ОСО+ПОЛТ+ГТ и ОСО+ГТ) (рис. 1).

0.8 -

I 0.6

3 co

ё

Is

QQ

0.2 -

0          20          40          60          80         100         120         140

Время

1.0 -

Рис. 1 . Безрецидивная выживаемость пациенток РРМЖ, получавших ПОЛТ, и пациенток, не получавших ПОЛТ по Каплан-Мейеру (χ2= 0,21, df = 1, log-rank test = 0,65)

Рисунок 1 демонстрирует сопоставимость безрецидивной выживаемости у пациенток, получавших ПОЛТ, и у пациенток, не получавших ПОЛТ.

Выполнен анализ общей 5-летней выживаемости пациенток по методу Каплана-Мейера с учетом цензурированных данных в зависимости от вида лечения (ОСО+ПОЛТ+ГТ и ОСО+ГТ). Анализ продемонстрировал, что вероятность общей 5-летней выживаемости была ниже у пациенток, получавших ПОЛТ, чем у пациенток, не получавших ПОЛТ (χ2=14,98, df = 1, log-rank test =0,0001).

Значимым предиктором общей 5-летней выживаемости являлась переменная гистологического типа опухоли (р=0.014), имеющая отношение рисков 1,44.

Проведен анализ общей 5-летней выживаемости пациенток низкого риска гормонозависимого и HER-2 отрицательного РРМЖ (возраст пациенток 55 лет и старше, внутрипротоковый рак pTis–T1N0M0, размер опухоли до 1 см, Люминальный А иммуногистотип, индекс Ki67≤10%) по методу Каплана-Мейера с учетом цензурированных данных в зависимости от вида лечения (ОСО+ПОЛТ+ГТ и ОСО+ГТ) (рис. 2).

Рис. 2 . Общая 5-летняя выживаемость пациенток РРМЖ, получавших ПОЛТ, и пациенток, не получавших ПОЛТ по Каплан-Мейеру (χ2= 0,44, df = 1, log-rank test = 0,51)

Рисунок 2 демонстрирует сопоставимость общей 5-летней выживаемости у пациенток, получавших ПОЛТ, и у пациенток, не получавших ПОЛТ.

Обсуждение

Результаты исследования продемонстрировали сопоставимость показателей безрецидивной и общей 5-летней выживаемости у пациенток, получавших ПОЛТ, и у пациенток, не получавших ПОЛТ, в подгруппе низкого риска (n=39; получавших ПОЛТ n=4, не получавших ПОЛТ n=35), что согласуется с данными ряда проспективных исследований, допускающих деэскалацию лучевой терапии у тщательно отобранных пациенток [13-19].

Данные безрецидивной и общей 5-летней выживаемости свидетельствуют о недооценке опухолевого процесса и необходимости более тщательной детализации, изменении подходов к лечению. Результаты нашего ретроспективного исследования отличаются от раннее опубликованных, так как критерием включения пациенток в 23

нижеуказанных публикациях был возраст старше 65 лет и размер опухоли составил до 2 см [20-23].

Первичный анализ всей выборки выявил парадоксальный результат: безрецидивная (χ²=7,24; p=0,007) и общая 5-летняя (χ²=14,98; p=0,0001) выживаемость оказались ниже у пациенток, получавших ПОЛТ. Данный результат обусловлен исходной несбалансированностью групп, а не реальным вредом ПОЛТ. Несбалансированность подтверждается значимыми различиями по ряду прогностических факторов после поправки Бенджамини–Хохберга на множественные сравнения: возраст (60,5±12,9 против 55,3±10,1 лет; p<0,001), иммуногистотип (люминальный А: 82,1% против 55,2%; p<0,001), Ki67≤10% (62,8% против 21,9%; p<0,001) и длительность наблюдения (медиана 38 против 76 мес; p<0,001). Для коррекции несопоставимости выполнен propensity score matching (PSM) 1:1 по ковариатам: возраст, иммуногистотип, Ki67, размер опухоли, стадия T, N-статус (122 пары; балансировка достигнута: SMD <0,08 по всем ковариатам). После PSM различия как в общей 5-летней (χ²=0,01; p=0,94), так и в безрецидивной (χ²=1,79; p=0,18) выживаемости утратили статистическую значимость. Это подтверждает, что первоначальный парадоксальный результат обусловлен несбалансированностью групп, а не различиями в эффективности лечения.

Допущение о пропорциональности рисков в модели Кокса подтверждено тестом Шенфелда (все p>0,05). Различия в длительности наблюдения (76 против 38 мес.) учтены при интерпретации. Выделенные критерии подгруппы низкого риска согласуются с проспективными исследованиями LUMINA, PRIME II и CALGB 9343 [13-19] и служат основой для гипотезы о деэскалации ПОЛТ.

В подгрупповой анализ были включены 39 пациенток с внутрипротоковым раком (инвазивным и неинвазивным), соответствующих всем критериям: возраст ≥55 лет, pTis– T1N0M0, размер опухоли ≤1 см, люминальный А иммуногистотип, Ki67≤10% (получавших ПОЛТ n=4, не получавших ПОЛТ n=35). Преобладание пациенток, не получавших ПОЛТ, в данной подгруппе закономерно: именно при сочетании наиболее благоприятных прогностических факторов врачебный консилиум чаще принимал решение о деэскалации лучевого компонента.

Настоящее исследование выполнено в соответствии со стандартными подходами к ретроспективному анализу онкологических данных. Различие в длительности наблюдения (медиана 76 против 38 мес) носит объективный характер и отражает хронологию набора пациенток; оно учтено при интерпретации первичного анализа. Тот факт, что 59,2% пациенток группы без ПОЛТ отказались от лучевого компонента самостоятельно, соответствует реальной клинической практике и подчёркивает актуальность вопроса деэскалации терапии для данной категории пациенток. Следующим шагом является проспективное исследование с заранее сформулированными критериями включения, что обеспечит более высокий уровень доказательности.

Таким образом, при рассмотрении вопроса о деэскалации ПОЛТ и оптимизации процесса лечения пациенток РРМЖ, необходимо учитывать следующие характеристики: возраст пациенток 55 лет и старше, внутрипротоковый РРМЖ рTis–T1N0M0 с наличием ЭР и/или ПР и отрицательным HER-2, размер опухоли до 1 см, люминальный А иммуногистотип, индекс Ki67≤10%.

Заключение

Анализ безрецидивной выживаемости и общей 5-летней выживаемости пациенток низкого риска рецидива, гормонозависимого и HER-2 отрицательного РРМЖ (возраст пациенток 55 лет и старше, внутрипротоковый рак pTis–T1N0M0, размер опухоли до 1 см, люминальный А иммуногистотип, индекс Ki67 ≤10%) по методу Каплана-Мейера с учетом цензурированных данных в зависимости от вида лечения (ОСО+ПОЛТ+ГТ и ОСО+ГТ) продемонстрировали отсутствие значимых статистических различий (безрецидиная 24

выживаемость: χ2= 0,21, df = 1, log-rank test = 0,65, общая 5-летняя выживаемость: χ2= 0,44, df = 1, log-rank test = 0,51).

Вклад авторов. Л.Е. Анхимова: участвовала в сборе данных и подготовке материалов для публикации, провела статистический анализ. Ф.Ш. Ахметзянов: внес основной вклад в разработку концепции статьи и дизайна исследования. Все авторы утвердили окончательную версию статьи.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Исследование одобрено локальным этическим комитетом по этике №2 от 14.02.2022 ФГБОУ ВО «Казанский ГМУ» МЗ РФ. При проведении исследования были соблюдены права пациенток и правила биоэтики.