Стереотаксическая лучевая терапия раннего рака предстательной железы в условиях региональной онкологической службы: опыт одного учреждения

Introduction: Radiation therapy (RT) is the standard of care for radical treatment of early prostate cancer (PCa). The use of stereotactic radiotherapy (SBRT) in the treatment of localized PCa is currently being studied. Most researchers believe that SBRT is a highly effective RT method, comparable in oncologic outcomes to conventional radiation techniques. The efficacy and safety of SBRT without the use of additional imaging techniques (gold fiducials) and anatomical protectors (biodegradable perirectal spacers) remain controversial. Therefore, the development and testing of SBRT for PCa using a modern “standard” linear accelerator is relevant and has significant scientific and practical significance.

The aim of the study: improving the results of radical radiation treatment for patients with localized prostate cancer by developing a method of SBRT without using of gold fiducials and biodegradable perirectal spacers on a linear accelerator in a regional oncology center.

Materials and methods: A single-center, prospective, non-randomized study of the use of SBRT in patients with localized PCa was conducted. The study group included 80 patients with histologically confirmed low or intermediate risk PCa who underwent SBRT (36.25 Gy / 5 fractions, 3 times per week) at the Vladimir Regional Clinical Oncology Dispensary from December 2021 to March 2023.

Results: The two-year biochemical relapse-free survival was 97.5 %. No grade 3 acute genitourinary or rectal toxicity was recorded. Grade 2 acute genitourinary toxicity according to CTCAE v5.0 was 6.2 %. Late genitourinary toxicity of grade ≥ 2 at 2 years was 15 %. Grade 2 acute rectal toxicity was 1.2 %. Late rectal toxicity grade ≥ 2 at 2 years was 3.7 %. Conclusion: Developed and tested on a linear accelerator, SBRT should be recognized as an effective method for the radical treatment of localized PCa. A high level of biochemical control with a tolerable safety profile was achieved without the use of gold fiducials or biodegradable perirectal spacers.

АКТУАЛЬНОСТЬ

К 2022 году РПЖ занял второе место в мире по распространенности среди мужского населения и составил 14,2% в общей заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО) среди мужчин с ежегодным приростом более 1400000 новых случаев [1]. В Российской Федерации распространенность РПЖ за последние десять лет увеличилась более чем в два раза (103,8 на 100 тыс. населения в 2013 году и 213,8 на 100 тыс. населения в 2023 году). В 65,2% случаев РПЖ выявляется на I–II стадии заболевания. Летальность в течение года с момента установления диагноза РПЖ в Российской Федерации остается достаточно низкой — 5,8% [2].

Стандарты радикального лечения локализованного РПЖ I–II стадии в группах низкого и промежуточного риска допускают как хирургическое лечение, например, радикальную простатэктомию (РПЭ), так и все возможные варианты лучевой терапии (ЛТ) с подведением радикальных доз в различных режимах фракционирования дистанционно или при внутритканевом введении источников излучения с высокой (HDR) или низкой мощностью дозы (LDR). При определенных клинических ситуациях возможна комбинация с неоадъювантной или адъювантной андрогендепривационной терапией (АДТ). Также может быть рекомендована тактика активного наблюдения (АН) [3].

В тоже время при сравнении результатов АН, РПЭ и ЛТ на основании 15-летних наблюдений Hamdy и соавт. в своей работе показали, что при одинаково высокой специфической по РПЖ выживаемости частота локорегио-нарного прогрессирования и отдаленного метастазирования была выше в группе АН и составила 25,9%, 10,5%, 11,0% и 9,4% 4,7%, 5,0% соответственно [4]. Полученные результаты показывают, что тактика АН возможно целесообразна при высоком риске развития осложнений после радикального лечения.

Стереотаксическая лучевая терапия (СТЛТ) является одним из альтернативных вариантов радикального лечения раннего РПЖ. Возможности СТЛТ в лечении локализованного РПЖ в настоящее время изучаются и, по мнению большинства исследователей, СТЛТ является высокоэффективным методом ЛТ, не уступающим по онкологическим результатам классическим методикам облучения [5–9]. С 2021 года Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации регламентируют возможность реализации режимов гипофракционирования при раннем РПЖ в специализированных центрах, обладающих соответствующим уровнем технического оснащения, подготовленным персоналом и клиническим опытом выполнения данной технологии [10]. Известные методики СТЛТ РПЖ разработаны для специального «радиохирургического» ускорителя кибер-нож. При этом технология контроля положения мишени в режиме on line предполагает обязательную инвазивную установку рентген-контраст-ных маркеров в предстательную железу [11–15]. Методики проведения СТЛТ РПЖ на других ускорительных комплексах, без установки рентген-контрастных меток требуют изучения. Поэтому разработка и апробация методики СТЛТ РПЖ на современном «стандартном» линейном ускорителе актуальна и имеет большое научно-практическое значение.

Цель исследования — улучшение результатов радикального лучевого лечения больных с локализованным раком предстательной железы за счет разработки методики СТЛТ без установки золотых маркеров и биодеградируемых периректальных спейсеров на линейном ускорителе в условиях регионального онкологического центра.

Задачи исследования: разработать и апробировать методику СТЛТ РПЖ групп низкого и промежуточного риска на линейном ускорителе электронов без установки золотых маркеров и биодеградируемых периректальных спейсеров; изучить частоту и степень выраженности острой урогенитальной и ректальной токсичности у пациентов после СТЛТ; изучить частоту и степень выраженности поздней урогенитальной и ректальной токсичности у пациентов после СТЛТ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Критериями включения в исследование являлись наличие гистологически верифицированного РПЖ групп низкого и промежуточного риска (подгрупп благоприятного и неблагоприятного прогнозов), удовлетворительный общесоматический статус, отсутствие клинически значимой инфравезикальной обструкции (максимальная скорость мочеиспускания по данным урофлоуметрии менее 12 мл/с, объем остаточной мочи более 50 мл), возможность выполнения МРТ, отсутствие имплантированных эндопротезов и металлоконструкций в анатомической зоне интереса; отсутствие в анамнезе предшествующего облучения органов малого таза или брахитерапии предстательной железы, а также срок проведенных хирургических вмешательств на предстательной железе (ТУР предстательной железы, аденомэктомия и др.) более 6 месяцев.

Из исследования были исключены пациенты, получавшие до или после СТЛТ гормональную терапию.

Всем пациентам проведена СТЛТ на ускорительных комплексах “Varian TrueBeam” и “Varian TrueBeam STX” по методике объемно-модулированной ротационной конформной ЛТ без сглаживающего фильтра (VMAT-FFF) в режиме гипофракционирования с подведением суммарной очаговой дозы (СОД) 36,25 Гр за 5 фракций 3 раза в неделю через день на весь объем предстательной железы при РПЖ низкого риска и на весь объем предстательной железы с захватом

Рисунок 1А. Удовлетворительная подготовка перед КТ-топометрией

Figure 1А. Satisfactory preparation before CT simulation

Рисунок 1В. Неудовлетворительная подготовка перед КТ-топометрией (недостаточно наполненный мочевой пузырь)

Figure 1В. Inadequate preparation before CT simulation (insufficiently filled bladder)

Рисунок 1С. Неудовлетворительная подготовка перед КТ-топометрией (перераздутая газом ампула прямой кишки)

Figure 1С. Inadequate preparation before CT simulation (gas-inflated rectal ampulla)

Рисунок 2. Оконтуривание органов риска при планировании СТЛТ РПЖ промежуточного риска (сагиттальная проекция) (1 — мочевой пузырь, 2 — прямая кишка, 3 — предстательная железа с проксимальным отделом семенных пузырьков, 4 — уретра, 5 — планируемый объем уретры, т. е. уретра + 2 миллиметра, 6 — луковица полового члена)

• Figure 2.    Contouring of organs at risk for SBRT of intermediate-risk prostate cancer (sagittal projection) (1—bladder, 2—rectum, 3—prostate gland with proximal seminal vesicles, 4—urethra, 5—planning volume of the urethra, i. e. urethra + 2 millimeters, 6—penile bulb)

проксимальных 10 мм семенных пузырьков при РПЖ промежуточного риска. При разработке методики СТЛТ особое внимание мы уделяли предлучевой подготовке, которую начинали за 7 дней до компьютерной томографической (КТ) топометрии. Для уменьшения метеоризма рекомендовали исключить из рациона питания способствующие газообразованию продукты и назначали прием пеногасителей (симетикон или аналоги) 3 раза в день после еды ежедневно до завершения лучевого лечения. Очистительные клизмы назначали накануне на ночь и утром в дни КТ-разметки и сеансов СТЛТ. За 45–60 минут перед КТ-разметкой и каждым сеансом СТЛТ пациенты выпивали по 300–400 мл воды.

КТ-топометрию (шаг сканирования — 1 мм) проводили в положении лежа на спине с использованием индивидуальных подголовников и упоров для фиксации нижних конечностей без внутривенного контрастирования и без предварительной установки рентген-контрастных маркеров и периректальных спейсеров. Подготовку к КТ-топометрии считали удовлетворительной в случае умеренно наполненного мочевого пузыря и пустой ампулы прямой кишки (рис. 1А). В случае неудовлетворительных результатов КТ-топометрии (рис. 1В, 1С) пациенту рекомендовали пройти подготовку повторно.

Оконтуривание клинического объема мишени (СTV) (весь объем предстательной железы при РПЖ низкого риска или весь объем предстательной железы с захватом проксимальных 10 мм семенных пузырьков при РПЖ промежуточного риска) и органов риска проводили после совмещения изображений КТ-разметочных снимков с данными диагностической МРТ и в некоторых клинических ситуациях с данными ПЭТ-КТ (рис 2, 3). Отступ от CTV до планируемого объема облучения (PTV) составлял 5 мм изотропно и 3 мм в сторону передней стенки прямой кишки.

Расчет дозиметрического плана проводили на планирующей системе Eclipse. Предписания к расчету доз на мишень и органы риска представлены в таблице 1.

Рисунок 3. Оконтуривание CTV после совмещения топометрической КТ и диагностической ПЭТ-КТ

• Figure 3.    Contouring of CTV after registration of simulation CT and diagnostic PET-CT

Адекватным для проведения СТЛТ признавали дозиметрический план, не превышающий дозовые ограничения на вышеуказанные органы риска, а также удовлетворяющий следующим критериям: покрытие 100% дозы не менее 100% СTV, покрытие 98% дозы не менее 100% PTV, минимальная доза в PTV не менее 34,4 Гр (95%), максимальная — не более 38,78 Гр (107%), локализация «горячих» точек вне зоны PRV уретры.

Перед каждым сеансом СТЛТ проводили объемную верификацию положения мишени облучения.

Таблица 1. Дозовые предписания для расчета дозиметрического плана Table 1. Dose prescriptions for calculating the dosimetric plan

Структура Structure	Дозо-объемные ограничения Dose-volume constraints
CTV (предстательная железа) CTV (prostate)	V100% = 100% (36,25 Гр/Gy)
PTV	Dmin > 95% (34,4 Гр/Gy) Dmax< 107% (38,78 Гр/Gy)
Прямая кишка Rectum	D10% < 32,63 Гр/Gy D20% < 29 Гр/Gy D50% < 18,13 Гр/Gy Dmax ≤ 38,06 Гр/Gy D1 см 3 < 36 Гр/D1 cc < 36 Gy D3 см 3 < 34,4 Гр /D3 cc < 34.4 Gy
Мочевой пузырь Bladder	D5 см 3 < 37 Гр / D5 cc < 37 Gy D50% < 18,12 Гр/Gy Dmax ≤ 38,06 Гр/Gy
Уретра c изотропным отступом 3 мм (PRV) Urethra_PRV 3 mm isotropic margin	Dmax< 38,78 Гр/Gy
Петли кишечника Bowel	Dmax < 30 Гр/Gy D5 см 3 < 18,1 Гр/ D5 cc < 18.1 Gy D25 см 3 < 20 Гр/D25 cc < 20 Gy
Луковица полового члена Penile_Bulb	Dmax< 36,25 Гр/Gy D3 см 3 < 19,9 Гр/D3 cc < 19.9 Gy D50% < 29 Гр/Gy
Головки бедренных костей Femoral_Heads	D1 см 3 < 19,9 Гр / D1 cc < 19.9 Gy D10 см 3 < 15,6 Гр/D10 cc < 15.6 Gy D5% < 14,5 Гр/Gy
Кожа Skin	D1 см 3 < 15,6 Гр/D1 cc < 15.6 Gy D10 см 3 < 10,9 Гр/ D10 cc < 10.9 Gy

CTV — клинический целевой объем; PTV — планируемый объем мишени; PRV — планируемый объем критического органа;

V100 % — стопроцентный объем структуры; Dmin — минимальная доза в структуре; Dmax — максимальная доза в структуре;

DХ% или DХсм ³ — минимальная доза в наиболее «горячей» части объема структуры (в процентах или кубических сантиметрах).

CTV—clinical target volume; PTV—planning target volume; PRV— planning organ at risk volume; V100 % — one hundred percent volume of the structure; Dmin—minimum dose in the structure; Dmax—maximum dose in the structure; DX% or DXсс—minimum dose in the “hottest” part of the structure’s volume (in percent or cubic centimeters).

Острую и позднюю токсичность ЛТ оценивали согласно критериям шкалы общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) v. 5.0.

Статистический анализ проводили с использованием программы StatTech v. 4.8.1 (разработчик — ООО «Стат-тех», Россия).

РЕЗУЛЬТАТЫ

В Областном клиническом онкологическом диспансере г. Владимира с декабря 2021 года по март 2023 года 80 пациентам с I–II стадией локализованного РПЖ без неоадъювантной АДТ в анамнезе была проведена СТЛТ. Клинические характеристики пациентов представлены в таблице 2.

Таблица 2. Клинические характеристики пациентов
Table 2. Clinical characteristics of patients
		СТЛТ
Характеристика		SBRT
Characteristic		(n = 80)
Возраст (лет), Me Age (years), Me		71,0 [66,8; 73,2]
Стартовый ПСА перед началом ЛТ (нг/мл), Me		7,90 [6,07; 11,92]
Initial PSA before RT (ng /	mL), Me
Объем CTV (см 3 ), Me CTV volume (cc), Me		56,50 [43,00; 71,00]
Индекс Gleason,	Gleason 3 + 2	5 (6,2%)
абс. (%)	Gleason 3 + 3	51 (63,7%)
abs. (%)	Gleason 3 + 4	18 (22,5%)
	Gleason 4 + 3	6 (7,5%)
Стартовый ПСА перед	< 10 нг/мл	51 (63,7%)
началом ЛТ, абс. (%)	<10 ng/mL
Initial PSA before RT, abs. (%)	>10 нг/мл >10 ng/mL	29 (36,2%)
Т-индекс, абс. (%)	Т1b	1 (1,2%)
T‑stage, abs. (%)	Т1с	2 (2,5%)
	Т2а	12 (15,0%)
	Т2b	32 (40,0%)
	Т2с	33 (41,2%)
Группа риска, абс. (%)	Низкий	12 (15,0%)
Risk group, abs. (%)	Low
	Промежуточный благоприятный Intermediate favorable	31 (38,8%)
	Промежуточный неблагоприятный Intermediate unfavorable	37 (46,2%)

СТЛТ — стереотаксическая лучевая терапия; ПСА — простатический специфический антиген; ЛТ — лучевая терапия;

CTV — клинический целевой объем.

SBRT—stereotactic body radiation therapy; PSA—prostate‑specific antigen;

RT—radiation therapy; CTV—clinical target volume.

Таблица 3. Частота и степень выраженности урогенитальной и ректальной токсичности

Table 3. Frequency and severity of genitourinary and rectal toxicity

	Степень по CTCAE	Количество
	v5.0	пациентов (%)
Токсичность	CTCAE	Number of
Toxicity	v5.0 grade	patients (%)
Острая урогенитальная	Степень 0	13 (16,2%)
токсичность	Grade 0
Acute genitourinary toxicity	Степень 1 Grade 1	62 (77,5%)
	Степень 2 Grade 2	5 (6,2%)
Поздняя урогенитальная токсич-	Степень 0	28 (35,0%)
ность через 3–12 месяцев после ЛТ	Grade 0
Late genitourinary toxicity	Степень 1	34 (42,5%)
3–12 months after RT	Grade 1
	Степень 2 Grade 2	17 (21,2%)
	Степень 3 Grade 3	1 (1, 2%)
Поздняя урогенитальная токсич-	Степень 0	45 (56,2%)
ность через 24 месяца после ЛТ	Grade 0
Late genitourinary toxicity	Степень 1	23 (28,7%)
24 months after RT	Grade 1
	Степень 2 Grade 2	8 (10,0%)
	Степень 3 Grade 3	4 (5,0%)
Острая ректальная токсичность	Степень 0	77 (96,2%)
Acute rectal toxicity	Grade 0
	Степень 1 Grade 1	2 (2,5%)
	Степень 2 Grade 2	1 (1, 2%)
Поздняя ректальная токсичность	Степень 0	69 (86,2%)
через 3–12 месяцев после ЛТ	Grade 0
Late rectal toxicity	Степень 1	4 (5,0%)
3–12 months after RT	Grade 1
	Степень 2 Grade 2	4 (5,0%)
	Степень 3 Grade 3	3 (3,8%)
Поздняя ректальная токсичность	Степень 0	73 (91, 2%)
через 24 месяца после ЛТ	Grade 0
Late rectal toxicity	Степень 1	4 (5,0%)
24 months after RT	Grade 1
	Степень 2 Grade 2	1 (1, 2%)
	Степень 3 Grade 3	2 (2,5%)

CTCAE — шкала общих терминологических критериев нежелательных явлений; ЛТ — лучевая терапия.

CTCAE—Common Terminology Criteria for Adverse Events;

RT—radiation therapy.

Средний возраст пациентов составил 71 год (66,8– 73,2); 85% больных относились к группе промежуточного риска. Медиана стартового ПСА перед началом ЛТ составила 7,9 нг/мл (6,07–11,92).

Медиана наблюдения составила 23 месяца (3,0–39,0).

Двухлетняя специфическая выживаемость составила 100%. Двухлетняя выживаемость без биохимического рецидива (БРВ) составила 97,5%.

Динамика снижения средних показателей ПСА представлены на рисунке 3.

Темп демпинга ПСА через 3 месяца после окончания СТЛТ оказался достаточно высоким со средним надиром через 24 месяца на уровне 0,2 нг/мл.

Частота и тяжесть лучевых реакций и осложнений при динамическом наблюдении представлены в таблице 3.

Острая урогенитальная токсичность 2 степени (умеренная поллакиурия, умеренная странгурия, ноктурия более двух раз, микрогематурия, преходящие умеренные тазовые боли, преходящая гемоспермия) отмечена у 5 (6,2%) больных. Проявлений острой урогенитальной токсичности 3–4 степени не было. Поздняя урогенитальная токсичность 2–3 степени (выраженная поллакиурия, выраженная странгурия, ноктурия более двух-четырех раз, преходящие умеренные тазовые боли, макрогематурия, приводящая к клинически значимой анемии и необходимости консервативной терапии лучевого цистита в условиях стационара) через 2 года зарегистрирована у 12 (15%) пациентов.

Острая ректальная токсичность 2 степени (диарея до 4–6 раз в сутки, дискомфорт или периодические умеренные боли в проекции прямой кишки, редкие эпизоды примеси крови и слизи в кале) отмечена у 1 (1,2%) пациента. Острой ректальной токсичности 3 степени зарегистрировано не было. Поздняя ректальная токсичность 2–3 степени (диарея более 7 раз в сутки, выраженные боли в проекции прямой кишки, эпизоды каловой инконтиненции, требующие ежедневного использования гигиенических прокладок, выраженная обильная гематохезия, приводящая к клинически значимой анемии и необходимости консервативной терапии лучевого ректита в условиях стационара) через 2 года зарегистрирована у 3 (3,7%) больных.

ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные нами показатели БРВ (97,5%) показывают высокую эффективность разработанной методики СТЛТ. Они сопоставимы с результатами БРВ (95,8%) в группе СТЛТ в исследовании PACE-B [16]. Медиана надира ПСА в нашем исследовании (0,2 нг/мл) оказалась на необходимом целевом уровне (менее 0,5 нг/мл), что при дальнейшем динамическом наблюдении может стать значимым маркером благоприятного прогноза для данной группы пациентов. В обзоре Avkshtol и соавт. продемонстрированы сопоставимые онкологические результаты СТЛТ РПЖ на линейных ускорителях и кибер-ноже по критериям: 5-летней био-

СТЛТ — стереотаксическая лучевая терапия; ПСА — простатический специфический антиген.

SBRT—stereotactic body radiation therapy; PSA—prostate‑specific antigen.

Рисунок 4. Динамика среднего уровня ПСА после СТЛТ

• Figure 4.    Dynamics of median PSA level after SBRT

  химической БРВ > 90%; выраженности токсичности (< 6% пациентов с токсичностью 3–4 степени), а также показано хронологическое преимущество СТЛТ на линейном ускорителе (среднее время сеанса 15 минут против 45 минут на кибер-ноже) [17]. Borowicz и соавт. и Serra и соавт. в своих работах показали, что с точки зрения физики и дозиметрии технология облучения VMAT-FFF на линейном ускорителе не имеет значимых отличий от технологии роботизированного кибер-ножа и может быть альтернативой [18,19]. В одном из крупнейших сравнительных исследований HYPO-RT-PC, в группе СТЛТ (42,7 Гр за 7 фракций) отмечена более высокая частота острой урогенитальной и ректальной токсичности ≥2 степени по сравнению с группой конформной ЛТ (78 Гр за 39 фракций) (28% и 23% соответственно (р = 0,0066)) [6]. В исследовании PACE-B острая урогенитальная и ректальная токсичность оказались без статистически значимой разницы между группами [8]. По результатам нашего исследования выявлена достаточно низкая частота острой урогенитальной токсичности 2 степени (6,2%) и острой ректальной токсичности любой степени (1,2%). Сравнивая показатели двухлетней токсичности исследования PACE-B с результатами разработанной нами методики можно заключить, что частота и тяжесть поздней токсичности не имеет каких-либо значимых отличий. Так, мочеполовая токсичность ≥ 2 степени после СТЛТ на линейных ускорителях составила 17% и 15% соответственно. Ректальная токсичность ≥ 2 степени — 5% и 3,7% соответственно. При этом в исследовании PACE-B был

выявлен статистически значимый рост частоты поздней урогенитальной и ректальной токсичности в группе СТЛТ на линейных ускорителях по сравнению с группой СТЛТ на кибер-ноже: урогенитальная токсичность 2 и более выраженной степени по шкале CTCAE через 2 года составила 17% и 6% соответственно (р = 0,002), желудочно-кишечная токсичность 2 и более выраженной степени по шкале CTCAE через 2 года составила 5% и 1 % соответственно (p = 0,016) [9,20]. Таким образом, разработанная нами методика СТЛТ по показателям эффективности и безопасности сопоставима с имеющимися данными литературы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разработанная и апробированная на линейном ускорителе в условиях регионального онкологического центра методика СТЛТ — эффективный метод радикального лечения локализованного РПЖ. Высокий уровень биохимического контроля при удовлетворительном профиле безопасности получен без установки золотых маркеров и биодеградируемых периректальных спейсеров. Полученные результаты лечения локализованного РПЖ показывают перспективу целесообразности продолжения и расширения проведенного исследования.